efecto combinado de la presión arterial y los niveles de colesterol Total sobre los riesgos a largo plazo de los subtipos de muerte Cardiovascular

Introducción

estudios de cohortes previos en países occidentales demostraron que los niveles altos de colesterol total fortalecían la asociación entre la presión arterial alta (PA) y el riesgo de muerte por enfermedad coronaria (EC).,1-3 sin embargo, el grupo de investigación de Asia Pacific Cohort Studies Collaboration (APCSC) reportó que las asociaciones positivas de la PA con el riesgo de CC fueron más débiles en el grupo con niveles de colesterol más altos que en aquellos con niveles de colesterol más bajos.4 debido a que el estudio APCSC se basó en una población que incluía no solo blancos de Australia y Nueva Zelanda,sino también Asiáticos, 4 la heterogeneidad étnica podría haber contribuido a los resultados inconsistentes de los efectos combinados de la PA y el colesterol total., Aunque el estudio Suita reportó el efecto combinado de los niveles de colesterol total y PA en el riesgo de EC en una población japonesa, el tamaño relativamente pequeño de la muestra y el pequeño número de eventos limitan la interpretación de los resultados.5

Las poblaciones asiáticas tienen una mayor incidencia de ictus y una menor incidencia de EC que las poblaciones occidentales.,6 Aunque está bien documentado que la presión arterial alta es un factor de riesgo para el accidente cerebrovascular isquémico o hemorragia intraparenquimatosa,4,5,7 sigue siendo el debate acerca de la asociación inversa entre el colesterol total y un aumento del riesgo de hemorragia intraparenquimatosa, que principalmente fue reportado por cohortes Japoneses.8-14 además, hay información limitada sobre el efecto combinado de la PA y los niveles de colesterol total en el riesgo de subtipos de accidente cerebrovascular, especialmente para hemorragia intraparenquimatosa.,4,5

aunque estos problemas siguen sin resolverse, no se ha realizado ningún estudio longitudinal a gran escala que examine los efectos combinados de la presión arterial y los niveles de colesterol total sobre el riesgo de subtipos de enfermedad cardiovascular (ECV) en una población exclusivamente Asiática. El objetivo del presente estudio fue examinar estos puntos mediante la realización de un meta-análisis de los datos individuales de los participantes (meta-análisis), que incluyó cohortes japonesas inscritas en la evidencia para la Prevención Cardiovascular de cohortes observacionales en Japón (EPOCH–Japón).,

métodos

poblaciones de estudio

la construcción de la base de datos EPOCH–Japón ha sido descrita anteriormente.15 La Figura S1 del suplemento de datos solo en línea muestra la selección de cohortes y participantes. Finalmente, 73 916 participantes de 11 cohortes (Ohsaki, Ohasama, Oyabe, trabajadores de YKK, Suita, cohorte RERF, Hisayama, JACC, Nippon DATA 80, Nippon DATA 90 y Osaka; tabla S1) fueron incluidos en el presente análisis. Los detalles se proporcionan en el suplemento de datos solo en línea.,

recolección de datos y resultados

la PA se midió mediante esfigmomanómetro de mercurio cuando cada participante estaba sentado, excepto en el estudio Ohasama16 en el que se utilizó un dispositivo automatizado. Los niveles séricos de colesterol total se midieron enzimáticamente en todas las cohortes, a excepción de la cohorte Nippon DATA80.17

Las causas subyacentes de muerte se codificaron según la novena Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-9) hasta finales de 1994 y la décima Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-10) desde principios de 1995.,

los detalles se proporcionan en el suplemento de datos solo en línea.

análisis estadístico

los participantes fueron clasificados en 4 categorías según sus niveles de PA sistólica (120, 120-139, 140-159 y ≥160 mm Hg) y posteriormente clasificados en 4 grupos según sus niveles de colesterol total (<4.7, 4.7–5.1, 5.2–5.6, y ≥5,7 mmol / L). Se estimaron los hazard ratio ajustados multivariables para muerte por EC, ictus isquémico, hemorragia intraparenquimatosa o ECV total en cada categoría de PA sistólica-colesterol total., Luego, se utilizaron modelos de riesgo proporcional de Cox estratificados por cohortes, que explicaron la variabilidad de los riesgos basales entre cohortes, con referencia al grupo con PA sistólica <120 mm Hg con colesterol total <4,7 mmol/L. Las covariables incluidas en el modelo fueron sexo, edad, índice de masa corporal, tabaquismo anterior, tabaquismo actual, consumo anterior y consumo actual., También fueron calculados los hazard ratios ajustados por 1 de aumento de la PA sistólica o colesterol total después de estratificar a los participantes según las categorías de colesterol total y pa sistólica, respectivamente. Los detalles se proporcionan en el suplemento de datos solo en línea.

resultados

La Tabla 1 muestra las características basales según la combinación de 4 categorías de PA sistólica y 4 categorías de colesterol total. Se observaron diferencias significativas entre los grupos en todas las características (p<0,0001).,

durante un seguimiento medio de 15,0 años (mediana , 15,0 ; máximo: 24,0 años), se produjeron muertes por ECV total en 3.696 participantes. El total de muertes por ECV se debió a EC en 770 y al ictus total en 1.587 (ictus isquémico en 724 y hemorragia intraparenquimatosa en 345). El cuadro 2 muestra el número de muertes y las tasas de mortalidad ajustadas por sexo y edad por 1.000 personas – año en cada grupo. La figura (a) indica las razones de riesgo ajustadas para las muertes por EC en cada grupo (los intervalos de confianza del 95% correspondientes se muestran en la tabla S2)., Entre los 16 grupos, el grupo con PA sistólica ≥160 mm Hg con colesterol total ≥5,7 mmol/L tuvo el mayor riesgo de muerte por EC (hazard ratio AJUSTADO , 4,39 ; P<0,0001 versus grupo con PA sistólica <120 mm Hg y colesterol total <4,7 mmol/l; figura )., En relación al riesgo de muerte por ictus, se observaron relaciones escalonadas entre la PA sistólica y el riesgo de muerte por ictus isquémico y muerte por hemorragia intraparenquimatosa, mientras que el colesterol total se asoció inversamente con el riesgo de muerte por hemorragia intraparenquimatosa (figura y ). El mayor riesgo de muerte total por ECV se observó en el grupo con PA sistólica ≥160 mm Hg con colesterol total ≥5,7 mmol / L(figura). Cuando todos los análisis se repitieron utilizando Pa diastólica en lugar de pa sistólica, se obtuvieron resultados similares (tabla S3).,

la Figura. Los hazard ratios ajustados para muerte por A) enfermedad coronaria (EC), B) ictus isquémico, C) hemorragia intraparenquimatosa y D) enfermedad cardiovascular total (ECV) en cada grupo de acuerdo con los niveles de presión arterial sistólica (PA) y colesterol total se calcularon utilizando modelos de riesgos proporcionales de Cox estratificados por cohortes. Todos los análisis se estratificaron por cohorte. Los análisis incluyeron a 73 916 japoneses de 11 cohortes., Las covariables fueron sexo, edad, índice de masa corporal, tabaquismo anterior, tabaquismo actual, consumo anterior y consumo actual. *P<0.05, †P<0.0001 vs grupo con pa sistólica <120 mm Hg con colesterol total <4.7 mmol/L.

Cada 1 SD aumento en la presión arterial sistólica (20.0 mm Hg) se asoció significativamente con un mayor riesgo de cardiopatía coronaria muerte (P<0.0001; Tabla 3)., El hazard ratio AJUSTADO de la PA sistólica para la muerte por EC aumentó gradualmente con aumentos en las categorías de colesterol total (P Para interacción=0,04; Tabla 3). De manera similar, cada 1 de aumento en los niveles de colesterol total (=1,0 mmol/L) Se asoció significativamente con la muerte por EC, y el hazard ratio AJUSTADO aumentó con aumentos en las categorías de PA sistólica (P Para interacción=0,0006; Tabla 4)., Una Pa sistólica más alta se asoció significativamente con un mayor riesgo de muerte por ictus isquémico o muerte por hemorragia intraparenquimatosa, mientras que el colesterol total se asoció inversamente con muerte por hemorragia intraparenquimatosa. No hubo interacciones significativas entre la PA sistólica y los niveles de colesterol total sobre el riesgo de muerte por ictus isquémico o muerte por hemorragia intraparenquimatosa (P Para interacción ≥0,09; tablas 3 y 4)., Los niveles de colesterol Total se asociaron inversamente con ECV total en el grupo con PA sistólica <120 mm Hg, pero se asociaron positivamente con ECV total en el grupo con PA sistólica ≥160 mm Hg (P Para interacción=0,0006; Tabla 4).

se obtuvieron resultados Similares después de excluir los primeros 3 años (Tabla S4)., No hubo interacciones significativas entre el sexo (hombres / mujeres), así como la edad (<65/≥65 años), y las 16 categorías de riesgo de muerte por EC (tabla S5), muerte por ictus isquémico (tabla S6) y muerte por hemorragia intraparenquimatosa (tabla S7; P Para interacción ≥0,06). La asociación entre Pa sistólica más alta y colesterol total más alto y el riesgo de muerte total por ECV fue marcada en los participantes con edad <65 años y hombres (P Para interacción ≤0,03; tabla S8), pero fue débil en los Participantes ≥65 o ≥75 años y en las mujeres (tablas S8 y S9)., No hubo interacciones significativas cuando se realizaron análisis estratificados según el uso de agentes antihipertensivos entre los participantes con información sobre tratamientos antihipertensivos (n=37 326; p Para interacción ≥0,09). Después de incluir a 5.407 individuos sin antecedentes de ECV y sin datos sobre el índice de masa corporal o el estado de fumar o beber, se observaron resultados similares (tabla S10). La tabla S11 muestra los resultados al incluir la PA sistólica y el colesterol total en el mismo modelo.,

en los análisis de las tablas 3 y 4, la mayor heterogeneidad se observó en el análisis de la asociación entre el colesterol total y el riesgo de muerte total por ECV (I2=61,6; P=0,007), mientras que la heterogeneidad entre cohortes fue baja o modesta para la mayoría de los análisis (0≤i2≤58,5%; p≥0,01).

discusión

Este es uno de los mayores estudios epidemiológicos con seguimiento prolongado que demuestran los riesgos para subtipos de muerte cardiovascular según la PA y los niveles de colesterol total en una población asiática.,

la asociación positiva entre la PA y el riesgo de muerte por EC fue mayor en los individuos con niveles de colesterol total más altos que en aquellos con niveles más bajos en el presente estudio. La asociación entre el colesterol total y el riesgo de muerte por EC fue más clara en el grupo con mayor pa sistólica. Los estudios previos en 19 189 estadounidenses de 40 a 64 años1 o en 193 810 franceses de 18 a 55 años2 reportaron un mayor riesgo de mortalidad por CC en personas con mayor pa combinada con niveles más altos de colesterol total., El Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) también demostró la Asociación graduada entre el colesterol total (de 4,65 mmol/L ) o la PA sistólica (de 110 mm Hg) y el riesgo de muerte por EC.3 aunque tendencias similares fueron observadas en el estudio APCSC, relataron que la Asociación de la PA sistólica con el riesgo de muerte por EC fue más pronunciada en individuos con niveles de colesterol más bajos que en aquellos con niveles más altos, en contraste con los presentes hallazgos.,4 La variación en los resultados entre el estudio APCSC y el presente estudio podría deberse en parte a las diferencias en la duración media del seguimiento (6,7 frente a 15,0 años) o la heterogeneidad étnica (población de las regiones de Asia y Australasia frente a solo una población japonesa).4 se ha reportado que el impacto de los factores del síndrome metabólico en el riesgo de ECV difiere entre la población de Estados Unidos y la de Japón.18 los presentes hallazgos sugieren que, en la población asiática, la PA alta y los niveles altos de colesterol total pueden interactuar sinérgicamente para aumentar el riesgo de muerte por EC., Esto puede apoyar en parte la hipótesis de respuesta a la lesión19 o la hipótesis de inflamación20,es decir, tanto la lesión vascular por hipertensión como la deposición lipídica pueden ser necesarias para la EC.

no hubo un efecto sinérgico significativo de la PA sistólica y los niveles de colesterol total sobre el riesgo de muerte por ictus isquémico. De manera Similar a los resultados del estudio anterior21,no se observó asociación significativa entre el colesterol total y el riesgo de muerte por ictus isquémico., Sin embargo,se cree que los mecanismos relacionados con el riesgo de infarto cardioembólico difieren de los del infarto aterotrombotico12,22, y los infartos cardioembólicos son más comunes en las poblaciones Japonesas que en las occidentales.12 por lo tanto, la misma conclusión puede no aplicarse al riesgo de muerte por infarto aterotrombótico.,

Similar al presente Hallazgo, la asociación inversa entre el colesterol total y la muerte por hemorragia intraparenquimatosa también fue reportada por estudios previos en poblaciones Japonesas8–12 o no Japonesas13,14 or y por un metanálisis reciente basado en 19 cohortes europeas o asiáticas.23 el ensayo stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL), que tuvo como objetivo principal el accidente cerebrovascular, demostró que la hemorragia era más frecuente en pacientes tratados con estatinas, especialmente en aquellos con antecedentes de hemorragia o hipertensión.,24 hay varias hipótesis para este tema, 25 que se ha planteado en una conferencia del Instituto Nacional del corazón, los pulmones y la sangre.26 En primer lugar, los niveles bajos de colesterol total pueden reflejar desnutrición o mal estado general, lo que se relaciona con la muerte después del inicio, no al inicio per se, ya que una asociación clara entre el colesterol bajo y la hemorragia tiende a ser observada en estudios epidemiológicos que tienen la mortalidad como punto final.9,13,14,27,28 en segundo lugar, podrían existir algunos factores de confusión restantes, como el nivel socioeconómico, el equilibrio de nutrientes o el consumo excesivo de alcohol., Estas hipótesis sugieren que el colesterol total bajo en sí no puede causar hemorragia. Se necesitan más estudios que tengan en cuenta los eventos no fatales y los factores de confusión residuales para examinar estas posibilidades. La tercera hipótesis es que el colesterol total bajo Puede inducir angionecrosis, especialmente con la coexistencia de hipertensión. Sin embargo, esto no fue demostrado por el presente estudio porque no hubo interacción significativa entre la PA y el colesterol total en el riesgo de hemorragia intraparenquimatosa stoke muerte (tablas 3 y 4)., Este resultado es similar a los hallazgos previos del estudio de salud de la Prefectura de Ibaraki.9

en relación al riesgo de ECV total, el efecto combinado de la PA sistólica y el nivel de colesterol total fue notable en hombres o participantes con edad <65 años en el presente estudio (tablas S8 y S9). Tendencias similares han sido reportadas por la APCSC y el estudio francés.,2,4 por lo tanto, los presentes hallazgos sugieren que, también en poblaciones asiáticas, el impacto del efecto conjunto de la PA y el colesterol total sobre el riesgo de ECV total sería mayor en varones o en una población más joven.

los presentes hallazgos deben ser interpretados dentro del contexto de sus limitaciones potenciales. En primer lugar, no se tuvo en cuenta el uso de la terapia para reducir el colesterol, incluidas las estatinas, porque la información sobre la terapia para reducir el colesterol estaba disponible en solo 10 153 participantes (13,7%)., Sin embargo, las encuestas de referencia en 11 cohortes de EPOCH–Japón se realizaron principalmente antes de 1989, que es cuando comenzó el uso de estatinas en Japón. Por lo tanto, es menos probable que el uso de estatinas al inicio del estudio afecte a los presentes hallazgos. En segundo lugar, se midieron la PA y los niveles de colesterol total al inicio del período de seguimiento y no se tuvo en cuenta el sesgo de dilución de regresión.29 participantes podrían haber sido reclasificados si hubieran sido examinados durante el período de seguimiento. En tercer lugar, se excluyeron varias cohortes sin datos sobre los resultados de ECV o sobre la historia de ECV., Además, los métodos de medición de la PA y determinación de eventos no fueron idénticos entre las cohortes. Esto se tuvo en cuenta al considerar la cohorte como estratos en los modelos de riesgo proporcional de Cox.30 sin embargo, las interacciones entre la PA y el colesterol total sobre el riesgo de muerte por ECV o sus subtipos podrían verse afectadas en parte por la heterogeneidad en las características de las cohortes. En cuarto lugar, el presente estudio incluyó predominantemente una población asiática de mediana edad y mayor edad. Esto limita la generalización de nuestros hallazgos., En quinto lugar, no consideramos los niveles de lipoproteínas y triglicéridos de baja o alta densidad. Estos lípidos tienen diferentes efectos sobre la tendencia protrombótica, aterosclerosis o ECV. Se necesitan más estudios que consideren el estado lipídico detallado. Por último, la base de datos EPOCH–Japón no disponía de datos sobre ningún acontecimiento ECV no mortal en el momento de redactar el presente informe.

perspectiva

Las personas con PA más alta y niveles más altos de colesterol total tuvieron el mayor riesgo de muerte por EC., Además, hubo una interacción sinérgica entre mayor PA y mayores niveles de colesterol total para el riesgo de muerte por EC, pero no para ictus. Estos resultados sugieren que un mal manejo lipídico puede aumentar el efecto adverso de la PA elevada sobre el riesgo de EC y viceversa en la población asiática.,iovascular Disease and Life-Related Disease: H18–Junkankitou-Ippan-012; Comprehensive Research on Cardiovascular Disease and Life-Related Disease: H19-Junkankitou-Ippan-012; Comprehensive Research on Cardiovascular and life-Style Related Diseases: H20-Junkankitou-Ippan-013; Comprehensive Research on Cardiovascular and Life-Style Related Diseases: H23-Junkankitou-Ippan-005), and an Intramural Research Fund (22-4-5) para enfermedades cardiovasculares del Centro Nacional cerebral y cardiovascular; e investigación integral sobre enfermedades cardiovasculares y relacionadas con el estilo de vida: H26-Junkankitou-Ippan-001.,

Revelaciones

Ninguno.

notas a pie de página

*en el apéndice del suplemento de datos only-online figura una lista de todas las pruebas de Prevención Cardiovascular de cohortes observacionales de participantes del grupo de Investigación de Japón (EPOCH-Japón).

El suplemento de datos solo en línea está disponible con este artículo en http://hyper.ahajournals.org/lookup/suppl/doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.04639/-/DC1.

correspondencia a Michihiro Satoh, Departamento de Farmacia, Hospital Universitario de Tohoku, 1-1 Seiryo-cho, Aoba-ku, Sendai 980-8574, Japón. E-mail

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