Glitatsonin Johdannainen

Insuliinin Herkistäjät Kanssa Hallitseva Toiminta Reuna-Insuliini-Herkkä Kudoksia,

tiatsolidiinidionien kanssa luokan huumeita (TZDs tai glitazones) on synnyttänyt suurta innostusta ja ristiriitoja, koska ensimmäinen agentti, troglitazone, hyväksyttiin vuonna 1997. Harvinaisissa tapauksissa kuolemaan johtaneita maksatoksisuuden liittyi troglitazone, ja se oli vedetty pois YHDYSVALTAIN markkinoilla vuonna 2000, suurelta osin, koska muut TZDs (pioglitatsoni ja rosiglitatsoni) ajateltiin olevan turvallisempia., Nämä aineet ovat uskoi työn kautta sitovia ja modulaatio toimintaa perheen ydinvoiman transkriptio tekijät kutsutaan peroksisomiproliferaattorin aktivoitu reseptorit (PPARs). Ne liittyvät hidas paraneminen glykeemisen kontrollin viikkoa kuukautta rinnakkain insuliiniherkkyyden paranemista ja vähentää FFA tasoilla.

näiden agenttien vaihtelee tärkeää tavoin huomioon teho, farmakokinetiikka, aineenvaihduntaa, sitovat ominaisuudet, ja osoitti rasva vaikutuksia., Samalla kaikki ovat tehokkaita glukoosipitoisuutta alentavia aineita, jotka ovat yleensä hyvin siedettyjä. Ainoat merkittävät varhaiset haittavaikutukset ovat painonnousu ja nesteretentio (ja siihen liittyvä turvotuksen muodostuminen ja hemodiluutio). Ei ole merkittävää näyttöä siitä, että nämä uudemmat aineet liittyvät maksatoksisuus, mutta kirjaa on todettu turvallisiksi tarvittaessa potilasta. Potilaille on tehtävä maksan toimintakokeet ennen TZD-hoidon aloittamista., TZDs on vasta-aiheinen potilaille, joilla on aktiivinen hepatosellulaarinen tauti ja potilailla, joilla on selittämätön seerumin alaniiniaminotransferaasin (ALAT) nousua on suurempi kuin 2,5 kertaa normaalin ylärajan.

pioglitatsoni ja rosiglitatsoni ovat yhtä tehokkaita glukoosipitoisuutta alentavia aineita, joilla on samanlainen haittavaikutusprofiili. Ne myös parantavat insuliiniresistenssin ja tulehduksen merkkiaineita yhtä paljon. Ne eroavat lipidivaikutusten suhteen., Head-to-head tutkimus joukossa dyslipidemic potilaat pioglitatsoni vähentää triglyseridejä noin 20%, kun taas rosiglitatsonin lisääntynyt triglyseridit keskimäärin 5%. Pioglitatsonin yhteydessä HDL-hiukkasmäärä ja-koko paranevat hieman ja LDL-hiukkaskoko ja-määrä paranevat. Rosiglitatsonin yhteydessä LDL-hiukkasmäärä kasvoi ja LDL-hiukkaskoko parani.,772

lupaus tiatsolidiinidionien kanssa luokan kääntää tai estää negatiivisia sydän-yhdistykset insuliiniresistenssi, samalla kun se osoittaa vaikutus, parantaa insuliiniherkkyyttä, ehdotti useita yhdistyksiä: vähensi kaulavaltimon intiman mediaalinen paksuus, normalisoi verisuonten endoteelin toimintaa, parannuksia dyslipidemia, alentaa verenpainetta, ja parantaa fibrinolyyttinen ja veren hyytymisarvoja., Ennakoiva (Ennakoiva pioglitatsonia Kliinisessä tutkimuksessa makrovaskulaariset Tapahtumat) – Tutkimus oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, plasebo-kontrolloidussa tutkimuksessa 5238 potilaat, joilla on T2DM ja dokumentoitu valtimonkovetustauti. Potilaat satunnaistettiin saamaan plaseboa tai 45 mg / vrk pioglitatsonia, ja heitä hoidettiin muulla tavoin hyperglykemian ja tärkeimpien kardiovaskulaaristen riskitekijöiden ohjeiden mukaisesti. Ensisijainen päätepiste oli aika satunnaistamisesta laajoihin makrovaskulaarisiin päätepisteisiin., Pioglitatsoniin liittyi 10%: n lasku ensisijaisessa päätepisteessä, mutta lasku ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Kuitenkin, pääasiallinen toissijainen päätepiste, aika satunnaistamisesta tahansa syy kuolleisuus, kuolemaan johtamaton SYDÄNINFARKTI (pois lukien hiljainen MI), ja aivohalvauksen pioglitatsoni hoito oli mukana 16%: n vähennys, joka oli marginaalisesti tilastollisesti merkitsevä., Myöhempi analyysi ja keskustelu tästä teknisesti negatiivinen ja hieman puutteellinen tutkimus on ollut laaja ja tukee käsitystä siitä, että pioglitatsoni hoito liittyy vähennykset sydän-tapahtumia, jotka ovat suurelta osin osuus parannuksia glycemia, lipidien ja verenpaineen. Hyötyjä lievensi osaltaan sydämen vajaatoiminnan, painonnousun ja turvotuksen lisääntyminen.,773

– ENNÄTYS oikeudenkäyntiä (rosiglitatsoni arvioida sydän-ja verisuonitapahtumien riskiä suun agentti yhdistelmähoitoa tyypin 2 diabetes) oli avoin tutkimus, jossa verrattiin lisäämisen vaikutusta rosiglitatsonin vastaan joko metformiinin tai sulfonyyliurean potilaille, jotka oli T2DM riittävästi hallinnassa sulfonyyliurean tai metformiinin. Sydän-ja verisuonisairaaloissa tai kuolemissa ei ollut eroa.774 on ollut panimo kiistaa, että ehkä rosiglitatsonin liittyy ylimääräinen MI, jossa jotkut vaativat sen poistamista markkinoilta.,775 vaikka väitteen tueksi ei ole varmaa tietoa, se on johtanut dramaattisiin muutoksiin markkinoilla pois rosiglitatsonin käytöstä.

toinen ominaisuus glitazones, joka on herättänyt suurta innostusta on parannusta insuliinia erittävien dynamics potilailla, joilla on diabetes ja IGT., Vielä tärkeämpää on, HYVÄKSYÄ (A Diabetes Outcome Progression Trial) tutkimuksessa potilailla, joilla oli varhainen diabetes osoittanut vähemmässä korko toissijainen glykeeminen vajaatoiminta potilailla, joita hoidettiin rosiglitatsonilla, verrattuna metformiinin kanssa, ja molemmat oli pienempi kuolleisuus kuin glyburide; nämä hyödyt korreloivat indeksit beta-solujen toimintaa.776 Useat kokeet ovat osoittaneet, että merkittävä tehokkuuden tiatsolidiinidionien viivyttää tai estää diabeteksen kehittymiseen, kanssa tuntuvampia kuin on raportoitu muiden antihyperglycemic aineita.,7,767

glitazones on paras kirjattua in huomioon hidastaa progressiivinen luonne beta-solujen rappeutuminen, ja tällä voi olla merkittäviä vaikutuksia pitkän aikavälin ennuste. Toisaalta useat luokan haittavaikutukset ovat herättäneet huolta; näitä vaikutuksia ovat painonnousu, nesteretentio ja luunmurtumien lisääntynyt riski. Huolellinen tutkimus osoittaa, että painonnousu johtuu sekä nesteretentiosta että ihonalaisesta (mutta ei viskeraalisesta) rasvan kertymisestä. Viskeraalinen rasva, maksarasva ja intramyosellulaarinen rasva vähenevät., Sen vuoksi on väitetty, että painonnousu havaittu glitazones voi olla sama negatiivinen metabolinen seurauksia, jotka ovat yleensä syyttää ylipaino ja lihavuus. Useimmat potilaat ja lääkärit suhtautuvat kuitenkin painonnousuun kielteisesti. Kaikki potilaat määrätty glitazones tulisi neuvoa uudelleen elämäntapa pyrkimyksiä minimoida painonnousu.

turvotukseen liittyen lähes kenenkään ei pitäisi joutua vetäytymään hoidosta nesteretention vuoksi., Turvotuksesta kärsivät todennäköisimmin ne, joita hoidetaan insuliinilla ja ne, joilla on aiempi turvotus. Siksi suurin riski on naisilla, ylipainoisilla potilailla ja potilailla, joilla on diastolinen toimintahäiriö tai munuaisten vajaatoiminta. Se on järkevää opettaa potilaille, joilla on ennestään turvotus, miten arvioida pistekorroosiota pretibial turvotus kotona ja ehdottaa, että he tekevät tapana tarkistaa öisin., Jos ne huomaa, kuvio lisääntyvä turvotus kotona, potilaat voivat olla neuvottu rajoittaa natriumin saanti, aloittaa diureetti, tai lisätä niiden diureetti annostus joidenkin määritetty määrä oman tarpeen mukaan.

aiemmin edematous potilaan ja potilailla, joita on hoidettu insuliinilla, on järkevää aloittaa hoito pienimmällä mahdollisella annoksella tiatsolidiinidionien kanssa. 1-3 kuukautta, jos glykeeminen vaste on ollut riittämätön ja merkittävä turvotus ei ole kehittynyt, harkitse lisäämällä annosta tiatsolidiinidionien kanssa edelleen, edelleen odottava kotiin arviointi turvotus., Useimmat potilaat, joilla on lievä turvotus vastata tiatsididiureetit ja spironolaktoni. Potilailla, joilla on laajempi turvotus, yhdistelmähoito kohtalainen annoksia loop-diureetti on joskus tarpeen.777 anekdoottiset raportit viittaavat siihen, että ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden ja dihydropyridiinin kalsiumkanavan salpaajien välttäminen voi vähentää turvotuksen esiintymistiheyttä haittatapahtumana., Nesteen kertyminen pisteen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta ja anasarca on raportoitu, vuonna Ennakoivaa ja TALLENTAA tutkimukset, liikaa noin 2% potilaista, jotka saivat suuria annoksia glitazones vaati sairaalahoitoa sydämen vajaatoiminnan. Joillakin potilailla turvotus on tulenkestävä diureettihoidon. Turvotus ratkaisee vähentämällä tiatsolidiinidionien kanssa annos joillakin potilailla, mutta jotkut vaativat vieroitusoireista.

tuoreempi tiatsolidiinidioneihin liittyvä turvallisuusriski on luuston terveys., Farmakologisissa tutkimuksissa ja satunnaistetuissa, kontrolloiduissa tutkimuksissa on raportoitu liikaa murtumia, pääasiassa vanhemmilla naisilla. Kun taas distaalinen sivustot olivat pääasiassa vaikuttanut näissä tutkimuksissa pienessä satunnaistetussa, kontrolloidussa tutkimuksessa on tunnistettu tappio luun mineraalitiheys lannerangassa sekä. Prekliiniset tutkimukset viittaavat siihen, että aktivointi PPARy estää luun muodostumista ohjaamalla kantasoluja osteogeeninen, että adipocytic linjaa., Tietoja ei ole käytettävissä osalta ehkäisy tai hallinta tiatsolidiinidionien kanssa-liittyvien luun tappio, mutta varovaiset toimenpiteet ovat vähintään arviointia, riskitekijöitä ja asianmukaista luun tiheys seulonta.778

Lopulta, pioglitatsonin on osoitettu aiheuttavan virtsarakon syövän seurauksena epäjohdonmukaista prekliiniset, kliiniset ja kokeelliset tutkimukset. Elokuussa 2014 ilmoitettiin 10 vuotta kestäneestä Kaiser Permanente Northern California-tutkimuksesta, jonka mukaan riskiä ei lisätä.779 jos pioglitatsoniin liittyy virtsarakon syöpä, absoluuttinen riski yksilölle on hyvin pieni., Nykyiset suositukset sen käytön välttämiseksi potilailla, joilla on aiemmin ollut virtsarakon syöpä, näyttävät kuitenkin järkeviltä.

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista. Pakolliset kentät on merkitty *