Glitazonderivat

Insulinsensibilisatoren mit vorherrschender Wirkung in peripheren insulinempfindlichen Geweben

Die Thiazolidindion-Klasse von Arzneimitteln (TZDs oder Glitazone) hat seit der Zulassung des ersten Wirkstoffs, Troglitazon, 1997 große Begeisterung und Kontroversen ausgelöst. Seltene tödliche Hepatotoxizität wurde mit Troglitazon assoziiert, und es wurde aus dem US-Markt im Jahr 2000 zurückgezogen, vor allem, weil die anderen TZDs (Pioglitazon und Rosiglitazon) wurden als sicherer angesehen., Es wird angenommen, dass diese Mittel durch Bindung und Modulation der Aktivität einer Familie von nuklearen Transkriptionsfaktoren wirken, die als Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren (PPARs) bezeichnet werden. Sie sind mit einer langsamen Verbesserung der Blutzuckerkontrolle über Wochen bis Monate verbunden, parallel zu einer Verbesserung der Insulinsensitivität und einer Verringerung der FFA-Spiegel.

Jedes dieser Mittel variiert auf wichtige Weise in Bezug auf Potenz, Pharmakokinetik, Stoffwechsel, Bindungseigenschaften und nachgewiesene Lipidwirkungen., Gleichzeitig sind alle wirksame glukosesenkende Mittel, die im Allgemeinen gut vertragen werden. Die einzigen signifikanten frühen Nebenwirkungen sind Gewichtszunahme und Flüssigkeitsretention (und damit verbundene Ödembildung und Hämodilution). Es gibt keine wesentlichen Beweise dafür, dass diese neueren Mittel mit Hepatotoxizität assoziiert sind, aber eine Aufzeichnung der Sicherheit wurde bei geeigneten Patienten festgestellt. Patienten sollten vor Beginn der TZD-Therapie Leberfunktionstests durchführen lassen., TZDs sind bei Patienten mit aktiver hepatozellulärer Erkrankung und bei Patienten mit ungeklärten Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) – Spiegeln, die das 2,5-fache der Obergrenze des Normalwerts überschreiten, kontraindiziert.

Pioglitazon und Rosiglitazon sind gleichermaßen wirksame glukosesenkende Mittel mit ähnlichen nachteiligen Wirkungsprofilen. Sie bieten auch gleichwertige Verbesserungen der Marker für Insulinresistenz und Entzündung. Sie unterscheiden sich in Bezug auf Lipideffekte., In einer Kopf-an-Kopf-Studie unter dyslipidämischen Patienten reduzierte Pioglitazon die Triglyceride um etwa 20%, während Rosiglitazon die Triglyceride im Durchschnitt um 5% erhöhte. Pioglitazon ist mit einer geringfügig größeren Verbesserung der HDL-Partikelzahl und-größe und einer Verbesserung der LDL-Partikelgröße und-anzahl verbunden. Rosiglitazon war mit einer Zunahme der LDL-Partikelzahl und einer verbesserten LDL-Partikelgröße verbunden.,772

Das Versprechen der Thiazolidindion-Klasse, die negativen kardiovaskulären Assoziationen der Insulinresistenz umzukehren oder zu verhindern, parallel zu ihrem nachgewiesenen Effekt der Verbesserung der Insulinsensitivität, wurde durch eine Reihe von Assoziationen vorgeschlagen: reduzierte karotisintimale mediale Dicke, Normalisierung der vaskulären Endothelfunktion, Verbesserung der Dyslipidämie, niedrigerer Blutdruck und verbesserte fibrinolytische und Gerinnungsparameter., Die proaktive Studie (prospektive klinische Studie mit Pioglitazon bei makrovaskulären Ereignissen) war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit 5238 Patienten mit T2DM und dokumentierten makrovaskulären Erkrankungen. Die Probanden wurden randomisiert zu Placebo oder zu 45 mg Pioglitazon/Tag und anderweitig gemäß den Richtlinien für Hyperglykämie und wichtige kardiovaskuläre Risikofaktoren behandelt. Der primäre Endpunkt war die Zeit von der Randomisierung zu einem breiten Satz makrovaskulärer Endpunkte., Pioglitazon war mit einer 10% igen Reduktion des primären Endpunkts assoziiert, die Reduktion war jedoch statistisch nicht signifikant. Für den wichtigsten sekundären Endpunkt, den Zeitraum von der Randomisierung bis zu einer beliebigen Ursache für Mortalitätsrate, nonfatalen MI (ohne stillen MI) und Schlaganfall, war die Pioglitazontherapie jedoch mit einer 16% igen Reduktion verbunden, die statistisch geringfügig signifikant war., Die anschließende Analyse und Diskussion dieser technisch negativen und etwas fehlerhaften Studie war umfangreich und unterstützt die Vorstellung, dass die Pioglitazontherapie mit einer Verringerung kardiovaskulärer Ereignisse einhergeht, die weitgehend auf Verbesserungen von Glykämie, Lipiden und Blutdruck zurückzuführen sind. Die Vorteile wurden teilweise durch eine erhöhte Inzidenz von Herzinsuffizienz, Gewichtszunahme und Ödemen gemildert.,773

Die RECORD-Studie (Rosiglitazon wurde auf kardiovaskuläre Ergebnisse in der oralen Wirkstoffkombinationstherapie bei Typ-2-Diabetes untersucht) war eine offene Studie, in der die Wirkung der Zugabe von Rosiglitazon gegen Metformin oder Sulfonylharnstoff mit Patienten verglichen wurde, bei denen T2DM unzureichend mit Sulfonylharnstoff oder Metformin kontrolliert wurde. Es gab keinen Unterschied in kardiovaskulären Krankenhausaufenthalten oder Tod.774 Es gab eine große Kontroverse darüber, dass Rosiglitazon möglicherweise mit überschüssigem MI in Verbindung gebracht wird, wobei einige den Rückzug vom Markt fordern.,775 Obwohl es keine endgültigen Daten gibt, die diese Behauptung belegen, hat sie zu dramatischen Verschiebungen auf dem Markt weg von Rosiglitazon Verwendung geführt.

Ein zweites Merkmal der Glitazone, das große Begeisterung hervorgerufen hat, ist eine Verbesserung der Insulinsekretionsdynamik bei Patienten mit Diabetes und IGT., Noch wichtiger ist, dass die ADOPT-Studie (A Diabetes Outcome Progression Trial) bei Patienten mit frühem Diabetes eine geringere Rate an sekundärem glykämischem Versagen bei Patienten zeigte, die mit Rosiglitazon behandelt wurden, verglichen mit Metformin, und beide zeigten eine geringere Versagensrate als Glyburid; Diese Vorteile korrelierten mit Indizes der Betazellfunktion.776 Mehrere Studien haben die bemerkenswerte Wirksamkeit von Thiazolidindionen gezeigt, um die Entwicklung von Diabetes zu verzögern oder zu verhindern, mit einem größeren Ausmaß als für andere antihyperglykämische Mittel berichtet wurde.,7,767

Die Glitazone haben die beste Erfolgsbilanz in Bezug auf die Verlangsamung der fortschreitenden Natur der Beta-Zell-Verschlechterung, und dies kann wichtige Auswirkungen auf die langfristige Prognose haben. Auf der anderen Seite haben mehrere Nebenwirkungen der Klasse Bedenken geäußert; Diese Auswirkungen umfassen Gewichtszunahme, Flüssigkeitsretention und ein erhöhtes Risiko für Knochenbrüche. Eine sorgfältige Studie zeigt, dass die Gewichtszunahme sowohl auf Flüssigkeitsretention als auch auf subkutane (aber nicht viszerale) Fettansammlung zurückzuführen ist. Tatsächlich gibt es eine Verringerung von viszeralem Fett, Leberfett und intramyozellulärem Fett., Daher wurde argumentiert, dass die mit Glitazonen beobachtete Gewichtszunahme möglicherweise nicht die gleichen negativen metabolischen Folgen hat, die im Allgemeinen auf Übergewicht und Fettleibigkeit zurückzuführen sind. Dennoch wird Gewichtszunahme von den meisten Patienten und Praktikern negativ gesehen. Allen Patienten, denen Glitazone verschrieben werden, sollte geraten werden, die Bemühungen des Lebensstils zu verdoppeln, um die Gewichtszunahme zu minimieren.

In Bezug auf Ödeme sollte mit entsprechender Vorsicht fast niemand aufgrund von Flüssigkeitsretention von der Therapie zurücktreten müssen., Die Patienten, bei denen am wahrscheinlichsten Ödeme auftreten, sind diejenigen, die mit Insulin behandelt werden, und solche mit bereits bestehenden Ödemen. Daher sind Frauen, übergewichtige Patienten und Patienten mit diastolischer Dysfunktion oder Niereninsuffizienz am stärksten gefährdet. Es ist ratsam, Patienten mit bereits bestehenden Ödemen beizubringen, wie man Pitting prätibiale Ödeme zu Hause beurteilt und vorzuschlagen, dass sie es sich zur Gewohnheit machen, jede Nacht zu überprüfen., Wenn sie zu Hause ein Muster zunehmender Ödeme feststellen, können die Patienten angewiesen werden, die Natriumaufnahme einzuschränken, ein Diuretikum einzunehmen oder ihre diuretische Dosierung bei Bedarf selbst um eine bestimmte Menge zu erhöhen.

Bei dem zuvor ödematösen Patienten und bei Patienten, die mit Insulin behandelt wurden, ist es ratsam, die Therapie mit der niedrigsten verfügbaren Dosis Thiazolidindion einzuleiten. In 1 bis 3 Monaten, wenn die glykämische Reaktion unzureichend war und sich kein signifikantes Ödem entwickelt hat, sollten Sie die Dosis von Thiazolidindion weiter erhöhen, mit fortgesetzter erwartungsvoller häuslicher Bewertung für Ödeme., Die meisten Patienten mit leichten Ödemen reagieren auf ein Thiaziddiuretikum oder Spironolacton. Bei Patienten mit ausgedehnteren Ödemen ist manchmal eine Kombinationstherapie mit einem mäßig dosierten Schleifendiuretikum erforderlich.777 Anekdotische Berichte legen nahe, dass die Vermeidung von nichtsteroidalen Entzündungshemmern und Dihydropyridin-Kalziumkanalblockern die Häufigkeit von Ödemen als unerwünschtes Ereignis verringern kann., Flüssigkeitsretention bis zu kongestiver Herzinsuffizienz und Anasarca wurde berichtet; In den proaktiven und AUFZEICHNUNGSSTUDIEN erforderte ein Überschuss von etwa 2% der mit hochdosierten Glitazonen behandelten Patienten einen Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz. Bei einigen Patienten ist das Ödem auf die diuretische Therapie refraktär. Ödeme lösen sich bei einigen Patienten mit einer Verringerung der Thiazolidindion-Dosis auf, einige erfordern jedoch einen Drogenentzug.

Ein neueres Sicherheitsproblem in Bezug auf Thiazolidindione ist die Knochengesundheit., In pharmakoepidemiologischen Studien und in randomisierten, kontrollierten Studien wurden übermäßige Frakturen berichtet, hauptsächlich bei älteren Frauen. Während distale Stellen in diesen Studien in erster Linie betroffen waren, haben kleine randomisierte, kontrollierte Studien auch einen Verlust der Knochendichte in der Lendenwirbelsäule festgestellt. Präklinische Studien legen nahe, dass die Aktivierung von PPARy die Knochenbildung hemmt, indem Stammzellen von der osteogenen zur adipozytischen Linie umgeleitet werden., Es liegen keine Daten zur Prävention oder Behandlung von Thiazolidindion-bedingtem Knochenverlust vor, aber umsichtige Maßnahmen würden mindestens eine Bewertung der Risikofaktoren und ein angemessenes Screening der Knochendichte umfassen.778

Schließlich wurde Pioglitazon als Folge inkonsistenter präklinischer, klinischer und beobachtender Studien als Ursache von Blasenkrebs in Verbindung gebracht. Im August 2014 wurde eine 10-jährige Kaiser Permanente Northern California-Studie angekündigt, die auf kein erhöhtes Risiko hindeutet.779 Wenn Pioglitazon mit Blasenkrebs assoziiert ist, ist das absolute Risiko für eine Person sehr gering., Aktuelle Empfehlungen zur Vermeidung der Anwendung bei Patienten mit Blasenkrebs in der Vorgeschichte scheinen jedoch umsichtig zu sein.

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