Effetto Combinato di Pressione Sanguigna e Livelli di Colesterolo Totale e di Lungo Termine, Rischi di Sottotipi di Morte Cardiovascolare

Introduzione

Precedenti studi di coorte nei paesi Occidentali ha dimostrato che alti livelli di colesterolo totale rafforzato l’associazione tra elevati livelli di pressione sanguigna (BP) e il rischio di morte per malattia coronarica (CHD).,1-3 Tuttavia, il gruppo di ricerca dell’Asia Pacific Cohort Studies Collaboration (APCSC) ha riferito che le associazioni positive di BP con il rischio di CHD erano più deboli nel gruppo con livelli di colesterolo più alti rispetto a quelli con livelli di colesterolo più bassi.4 Poiché lo studio APCSC era basato su una popolazione che includeva non solo i bianchi dell’Australia e della Nuova Zelanda ma anche gli asiatici,4 l’eterogeneità etnica avrebbe potuto contribuire ai risultati incoerenti degli effetti combinati della BP e del colesterolo totale., Sebbene lo studio Suita abbia riportato l’effetto combinato dei livelli di colesterolo totale e BP sul rischio di CHD in una popolazione giapponese, la dimensione del campione relativamente piccola e il piccolo numero di eventi limitano l’interpretazione dei risultati.5

Le popolazioni asiatiche hanno una maggiore incidenza di ictus e una minore incidenza di CHD rispetto alle popolazioni occidentali.,6 Sebbene sia ben riportato che l’alta BP è un forte fattore di rischio per ictus ischemico o emorragia intraparenchimale,4,5,7 rimane il dibattito sull’associazione inversa tra colesterolo totale e un aumento del rischio di emorragia intraparenchimale, che è stato riportato principalmente dalle coorti giapponesi.8-14 Inoltre, vi sono informazioni limitate sull’effetto combinato della BP e dei livelli di colesterolo totale sul rischio di sottotipi di ictus, in particolare per l’emorragia intraparenchimale.,4,5

Sebbene questi problemi rimangano irrisolti, non è stato condotto uno studio longitudinale su larga scala che esamini gli effetti combinati della BP e dei livelli di colesterolo totale sul rischio di sottotipi di malattie cardiovascolari (CVD) in una popolazione esclusivamente asiatica. L’obiettivo del presente studio era di esaminare questi punti conducendo una meta-analisi dei dati individuali dei partecipanti (meta-analisi), che includeva coorti giapponesi arruolate nell’evidenza per la prevenzione cardiovascolare da coorti osservazionali in Giappone (EPOCA–GIAPPONE).,

Metodi

Popolazioni di studio

La costruzione del database EPOCH–JAPAN è stata descritta in precedenza.15 La figura S1 nel supplemento dati solo online mostra la selezione di coorte e partecipante. Infine, 73 916 partecipanti provenienti da 11 coorti (Ohsaki, Ohasama, Oyabe, YKK lavoratori, Suita, RERF coorte, Hisayama, JACC, NIPPON DATI 80, NIPPON DATI 90, e Osaka; Tabella S1) sono stati inclusi le analisi presenti. I dettagli sono forniti nel Supplemento dati solo online.,

Raccolta e risultati dei dati

La BP è stata misurata utilizzando uno sfigmomanometro a mercurio quando ogni partecipante era seduto, ad eccezione dello studio Ohasama16 in cui è stato utilizzato un dispositivo automatizzato. I livelli sierici di colesterolo totale sono stati misurati enzimaticamente in tutte le coorti, ad eccezione della coorte NIPPON DATA80.17

Le cause di morte sono state codificate secondo la Nona classificazione internazionale della malattia (ICD-9) alla fine del 1994 e la decima classificazione internazionale della malattia (ICD-10) dall’inizio del 1995.,

I dettagli sono forniti nel Supplemento dati solo online.

Analisi Statistica

I partecipanti sono stati classificati in 4 categorie in base alla loro BP sistolica livelli (120, 120-139, 140-159 e ≥160 mm Hg) e ulteriormente classificati in 4 gruppi in base ai loro livelli di colesterolo totale (<4.7, 4.7–5.1, 5.2–5.6, e ≥5,7 mmol/L). Sono stati stimati hazard ratio aggiustati multivariabili per morte da CHD, ictus ischemico, emorragia intraparenchimale o CVD totale in ciascuna categoria di colesterolo BP-totale sistolica., Quindi, sono stati utilizzati modelli di rischio proporzionale Cox stratificati di coorte, che hanno rappresentato la variabilità dei rischi basali tra le coorti, con riferimento al gruppo con BP sistolica <120 mm Hg con colesterolo totale <4,7 mmol/L. Le covariate incluse nel modello erano sesso, età, indice di massa corporea, ex fumo, fumo corrente, ex bere e bere corrente., Sono stati calcolati anche gli hazard ratio aggiustati per aumento di 1 SD della PA sistolica o del colesterolo totale dopo aver stratificato i partecipanti in base alle categorie di colesterolo totale e alle categorie di BP sistolica, rispettivamente. I dettagli sono forniti nel Supplemento dati solo online.

Risultati

La Tabella 1 mostra le caratteristiche basali in base alla combinazione di 4 categorie di BP sistolica e 4 categorie di colesterolo totale. Differenze significative tra i gruppi sono state osservate in tutte le caratteristiche (P<0,0001).,

Durante un follow-up medio di 15,0 anni (mediana , 15,0 ; massimo: 24,0 anni), i decessi per CVD totale si sono verificati in 3696 partecipanti. I decessi totali di CVD erano dovuti a CHD in 770 e ictus totale in 1587 (ictus ischemico in 724 e emorragia intraparenchimale in 345). La tabella 2 mostra il numero di decessi e i tassi di mortalità corretti per sesso ed età per 1000 persone all’anno in ciascun gruppo. La figura A) indica gli hazard ratio corretti per i decessi per CHD in ciascun gruppo (i corrispondenti intervalli di confidenza del 95% sono riportati nella Tabella S2)., Tra i 16 gruppi, il gruppo con pa sistolica ≥160 mm Hg con colesterolo totale ≥5,7 mmol/L aveva il più grande rischio per CHD morte (adjusted hazard ratio , 4.39 ; P<0.0001 contro di gruppo con pa sistolica <120 mm Hg e colesterolo totale <4.7 mmol/L; Figura )., In relazione al rischio di morte per ictus, sono state osservate relazioni graduali tra BP sistolica e rischio di morte per ictus ischemico e morte per emorragia intraparenchimale, mentre il colesterolo totale era inversamente associato al rischio di morte per emorragia intraparenchimale (Figura e ). Il maggior rischio di morte totale di CVD è stato osservato nel gruppo con BP sistolica ≥160 mm Hg con colesterolo totale ≥5,7 mmol / L (Figura ). Quando tutte le analisi sono state ripetute usando la PA diastolica invece della PA sistolica, sono stati ottenuti risultati simili (Tabella S3).,

Figura. Gli hazard ratio aggiustati per la morte da (A) malattia coronarica (CHD), (B) ictus ischemico, (C) emorragia intraparenchimale e (D) malattia cardiovascolare totale (CVD) in ciascun gruppo in base ai livelli di pressione arteriosa sistolica (BP) e colesterolo totale sono stati calcolati utilizzando modelli di rischi proporzionali cohort stratificati Cox. Tutte le analisi sono state stratificate per coorte. Le analisi hanno incluso 73 916 giapponesi di 11 coorti., Le covariate erano sesso, età, indice di massa corporea, ex fumo, fumo corrente, ex bere e bere corrente. *P<0.05, †P<0.0001 vs gruppo con pa sistolica <120 mm Hg con colesterolo totale <4.7 mmol/L.

Ogni 1 SD aumento della pa sistolica (20.0 mm Hg) era significativamente associato con un aumentato rischio di malattia coronarica morte (P<0.0001; Tabella 3)., L’hazard ratio aggiustato della BP sistolica per la morte di CHD è aumentato gradualmente con aumenti delle categorie di colesterolo totale (P per interazione=0,04; Tabella 3). Allo stesso modo, ogni aumento di 1 SD nei livelli di colesterolo totale (=1,0 mmol/L) è stato significativamente associato alla morte di CHD e l’hazard ratio aggiustato è aumentato con l’aumento delle categorie di BP sistolica (P per interazione=0,0006; Tabella 4)., Una pressione sistolica più alta era significativamente associata ad un aumentato rischio di morte per ictus ischemico o morte per emorragia intraparenchimale, mentre il colesterolo totale era inversamente associato alla morte per emorragia intraparenchimale. Non ci sono state interazioni significative tra BP sistolica e livelli di colesterolo totale sul rischio di morte per ictus ischemico o morte per emorragia intraparenchimale (P per interazione ≥0,09; Tabelle 3 e 4)., I livelli di colesterolo totale erano inversamente associati alla CVD totale nel gruppo con BP sistolica < 120 mm Hg, ma erano associati positivamente alla CVD totale nel gruppo con BP sistolica ≥160 mm Hg (P per interazione=0,0006; Tabella 4).

Risultati simili sono stati ottenuti dopo aver escluso i primi 3 anni (Tabella S4)., Non ci sono state interazioni significative tra sesso (uomini/donne), così come età (<65/≥65 anni) e le 16 categorie sul rischio di morte per CHD (Tabella S5), morte per ictus ischemico (Tabella S6) e morte per emorragia intraparenchimale (Tabella S7; P per interazione ≥0,06). L’associazione tra BP sistolica più alta e colesterolo totale più alto e il rischio di morte totale di CVD è stata marcata nei partecipanti di età <65 anni e negli uomini (P per interazione ≤0,03; Tabella S8), ma è stata debole nei partecipanti di età ≥65 o ≥75 anni e nelle donne (Tabelle S8 e S9)., Non sono state osservate interazioni significative quando sono state effettuate analisi stratificate in base all’uso di agenti antipertensivi tra i partecipanti con informazioni sui trattamenti antipertensivi (n=37 326; P per interazione ≥0,09). Dopo aver incluso 5407 individui senza storia di CVD e senza dati sull’indice di massa corporea o sullo stato di fumare o bere, sono stati osservati risultati simili (Tabella S10). La tabella S11 mostra i risultati quando si include la BP sistolica e il colesterolo totale nello stesso modello.,

Nelle analisi delle Tabelle 3 e 4, la più alta eterogeneità è stata osservata nell’analisi dell’associazione tra colesterolo totale e rischio di morte totale di CVD (I2=61,6; P=0,007), mentre l’eterogeneità tra coorti è stata bassa o modesta per la maggior parte delle analisi (0≤I2≤58,5%; P≥0,01).

Discussione

Questo è uno dei più grandi studi epidemiologici con un lungo follow-up che dimostra i rischi per i sottotipi di morte cardiovascolare in base ai livelli di BP e colesterolo totale in una popolazione asiatica.,

L’associazione positiva tra BP e il rischio di morte per CHD è stata maggiore negli individui con livelli di colesterolo totale più elevati rispetto a quelli con livelli più bassi nel presente studio. L’associazione tra il colesterolo totale e il rischio di morte per CHD era più chiara nel gruppo con BP sistolica più alta. Gli studi precedenti in 19 189 americani di età compresa tra 40 e 64 anni1 o in 193 810 francesi di età compresa tra 18 e 55 anni2 hanno riportato un rischio maggiore di mortalità per CHD nelle persone con BP più alto combinato con livelli di colesterolo totale più elevati., Lo studio di intervento con fattori di rischio multipli (MRFIT) ha anche dimostrato l’associazione graduata tra colesterolo totale (da 4,65 mmol/L ) o BP sistolica (da 110 mm Hg) e il rischio di morte per CHD.3 Sebbene tendenze simili siano state osservate nello studio APCSC, hanno riferito che l’associazione della PA sistolica con il rischio di morte per CHD era più ripida negli individui con livelli di colesterolo più bassi rispetto a quelli con livelli più alti, in contrasto con i risultati attuali.,4 La variazione dei risultati tra lo studio APCSC e il presente studio potrebbe essere in parte causata dalle differenze nella durata media del follow-up (6,7 rispetto a 15,0 anni) o dall’eterogeneità etnica (popolazione delle regioni asiatiche e australasiane rispetto a solo una popolazione giapponese).4 L’impatto dei fattori della sindrome metabolica sul rischio di CVD è stato segnalato per differire tra la popolazione negli Stati Uniti e quella in Giappone.18 Gli attuali risultati suggeriscono che, nella popolazione asiatica, alti livelli di BP e alti livelli di colesterolo totale possono interagire sinergicamente per aumentare il rischio di morte di CHD., Ciò può in parte supportare l’ipotesi di risposta alla ferita19 o l’ipotesi di infiammazione, 20 cioè, sia la lesione vascolare da ipertensione che la deposizione lipidica possono essere necessarie per la CHD.

Non vi è stato alcun effetto sinergico significativo della PA sistolica e dei livelli di colesterolo totale sul rischio di morte per ictus ischemico. Simile ai risultati dello studio precedente, 21 non è stata osservata alcuna associazione significativa tra colesterolo totale e rischio di morte per ictus ischemico., Tuttavia, i meccanismi relativi al rischio di infarto cardioembolico sono pensati per differire da quelli per infarto aterotrombotico,12,22 e infarti cardioembolici sono più comuni nelle popolazioni giapponesi che occidentali.12 Pertanto, la stessa conclusione potrebbe non applicarsi al rischio di morte per infarto aterotrombotico.,

Simile al presente risultato, l’associazione inversa tra colesterolo totale e morte per emorragia intraparenchimale è stata riportata anche da precedenti studi sulle popolazioni giapponesi8–12 o non Giapponese13,14 o e da una recente meta-analisi basata su 19 coorti europee o asiatiche.23 Lo studio Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL), che aveva l’ictus come punto finale primario, ha dimostrato che l’emorragia era più frequente nei pazienti trattati con statine, specialmente in quelli con una storia di emorragia o ipertensione.,24 Ci sono diverse ipotesi per questo problema, 25 che è stato sollevato in una conferenza nazionale del Cuore, del polmone e del Sangue.26 In primo luogo, bassi livelli di colesterolo totale possono riflettere malnutrizione o cattive condizioni generali, che si riferiscono alla morte dopo l’insorgenza, non all’insorgenza di per sé, perché una chiara associazione tra colesterolo basso ed emorragia tende ad essere osservata negli studi epidemiologici che hanno come punto finale la mortalità.9,13,14,27,28 In secondo luogo, potrebbero esistere alcuni fattori confondenti rimanenti come lo stato socioeconomico, l’equilibrio dei nutrienti o l’assunzione di alcol in eccesso., Queste ipotesi suggeriscono che il colesterolo totale basso non può causare emorragia. Ulteriori studi che tengano conto degli eventi non fatali e dei fattori confondenti residui sono necessari per esaminare queste possibilità. La terza ipotesi è che un basso colesterolo totale possa indurre angionecrosi, specialmente con la coesistenza di ipertensione. Tuttavia, questo non è stato dimostrato dal presente studio perché non vi era alcuna interazione significativa tra BP e colesterolo totale sul rischio di emorragia intraparenchimale stoke death (Tabelle 3 e 4)., Questo risultato è simile ai precedenti risultati dello studio sulla salute della Prefettura di Ibaraki.9

In relazione al rischio di CVD totale, l’effetto combinato della PA sistolica e del livello di colesterolo totale è stato notevole tra uomini o partecipanti di età< 65 anni nel presente studio (Tabelle S8 e S9). Tendenze simili sono state riportate dall’APCSC e dallo studio francese.,2,4 Pertanto, i risultati attuali suggeriscono che, anche nelle popolazioni asiatiche, l’impatto dell’effetto congiunto di BP e colesterolo totale sul rischio di CVD totale sarebbe maggiore negli uomini o in una popolazione più giovane.

I presenti risultati devono essere interpretati nel contesto dei loro potenziali limiti. In primo luogo, l’uso della terapia ipocolesterolemizzante, comprese le statine, non è stato preso in considerazione perché le informazioni sulla terapia ipocolesterolemizzante erano disponibili solo in 10 153 partecipanti (13,7%)., Tuttavia, le indagini di base in 11 coorti di EPOCA-GIAPPONE sono state eseguite principalmente prima del 1989, ovvero quando l’uso di statine è iniziato in Giappone. Pertanto, è meno probabile che l’uso di statine al basale abbia influenzato i risultati attuali. In secondo luogo, i livelli di BP e colesterolo totale sono stati misurati all’inizio del periodo di follow-up e il bias di diluizione della regressione non è stato preso in considerazione.29 Partecipanti avrebbero potuto essere riclassificati se fossero stati esaminati durante il periodo di follow-up. In terzo luogo, abbiamo escluso diverse coorti senza dati sui risultati di CVD o sulla storia di CVD., Inoltre, i metodi di misurazione della BP e di accertamento degli eventi non erano identici tra le coorti. Questo è stato preso in considerazione considerando la coorte come strati nei modelli di rischio proporzionale Cox.30 Tuttavia, le interazioni tra BP e colesterolo totale sul rischio di morte da CVD o dai suoi sottotipi potrebbero in parte essere influenzate dall’eterogeneità delle caratteristiche delle coorti. In quarto luogo, il presente studio includeva prevalentemente una popolazione asiatica di mezza età e più anziana. Ciò limita la generalizzabilità dei nostri risultati., In quinto luogo, non abbiamo considerato i livelli di lipoproteine e trigliceridi a bassa o alta densità. Questi lipidi hanno effetti diversi sulla tendenza protrombotica, aterosclerosi o CVD. Sono necessari ulteriori studi che considerano lo stato lipidico dettagliato. Infine, il database EPOCH-JAPAN non aveva dati su eventi CVD non fatali al momento della stesura di questo rapporto.

Prospettiva

Le persone con BP più alta e livelli di colesterolo totale più elevati avevano il maggior rischio di morte per CHD., Inoltre, c’è stata un’interazione sinergica tra livelli di BP più elevati e livelli di colesterolo totale più elevati per il rischio di morte per CHD ma non per l’ictus. Questi risultati suggeriscono che una cattiva gestione dei lipidi può aumentare l’effetto negativo dell’alta BP sul rischio di CHD e viceversa nella popolazione asiatica.,iovascular Malattia e la Vita di Malattia Correlati: H18–Junkankitou-Ippan-012; Ricerca Completa sulle Malattie Cardiovascolari e di Vita, di Malattia Correlati: H19-Junkankitou -Ippan-012; Completa la Ricerca Cardiovascolare e Stile di Vita, Malattie Correlate: H20-Junkankitou -Ippan-013; Completa la Ricerca Cardiovascolare e Stile di Vita, Malattie Correlate: H23-Junkankitou -Ippan-005), e un Intramural Research Fund (22-4-5) per le Malattie Cardiovascolari Nazionale Cerebrali e Cardiovascolari Centro; e Completo di Ricerca Cardiovascolare e Malattie Legate allo stile di vita: H26-Junkankitou -Ippan-001.,

Informazioni integrative

Nessuna.

Note a piè di pagina

*Un elenco di tutte le prove per la prevenzione cardiovascolare da coorti osservazionali in Giappone (EPOCH-JAPAN) Partecipanti al gruppo di ricerca è riportato in Appendice nel supplemento di dati on-line.

Il supplemento dati solo online è disponibile con questo articolo all’indirizzo http://hyper.ahajournals.org/lookup/suppl/doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.04639/-/DC1.

Corrispondenza con Michihiro Satoh, Dipartimento di Farmacia, Tohoku University Hospital, 1-1 Seiryo-cho, Aoba-ku, Sendai 980-8574, Giappone. E-mail

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