Kombinierte Wirkung von Blutdruck und Gesamtcholesterinspiegel auf Langzeitrisiken von Subtypen von kardiovaskulärem Tod

Einführung

Frühere Kohortenstudien in westlichen Ländern zeigten, dass hohe Gesamtcholesterinspiegel den Zusammenhang zwischen Bluthochdruck (BP) und dem Risiko für den Tod durch koronare Herzkrankheit (KHK) verstärkten.,1-3 Die Forschungsgruppe der Asia Pacific Cohort Studies Collaboration (APCSC) berichtete jedoch, dass die positiven Assoziationen von BP mit dem Risiko für KHK in der Gruppe mit höheren Cholesterinspiegeln schwächer waren als in denen mit niedrigeren Cholesterinspiegeln.4 Da die APCSC-Studie auf einer Population basierte,die nicht nur Weiße aus Australien und Neuseeland, sondern auch Asiaten umfasste, 4 ethnische Heterogenität hätte zu den inkonsistenten Ergebnissen der kombinierten Auswirkungen von BP und Gesamtcholesterin beitragen können., Obwohl die Suita-Studie über die kombinierte Wirkung des Gesamtcholesterin-und BP-Spiegels auf das Risiko für KHK in einer japanischen Bevölkerung berichtete, begrenzen die relativ geringe Stichprobengröße und die geringe Anzahl von Ereignissen die Interpretation der Ergebnisse.5

Asiatische Populationen haben eine höhere Inzidenz von Schlaganfällen und eine geringere Inzidenz von KHK als westliche Populationen.,6 Obwohl gut berichtet wird,dass ein hoher BP ein starker Risikofaktor für einen ischämischen Schlaganfall oder eine intraparenchymale Blutung ist,4,5, 7 Es bleibt eine Debatte über den umgekehrten Zusammenhang zwischen Gesamtcholesterin und einem erhöhten Risiko für eine intraparenchymale Blutung, die hauptsächlich von japanischen Kohorten berichtet wurde.8-14 Darüber hinaus gibt es begrenzte Informationen über die kombinierte Wirkung von BP und Gesamtcholesterinspiegel auf das Risiko für Subtypen von Schlaganfall, insbesondere für intraparenchymale Blutungen.,4,5

Obwohl diese Probleme weiterhin ungelöst sind, gab es keine groß angelegte Längsschnittstudie, in der die kombinierten Auswirkungen von BP-und Gesamtcholesterinspiegeln auf das Risiko für Subtypen von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) in einer ausschließlich asiatischen Bevölkerung untersucht wurden. Das Ziel der vorliegenden Studie war es zu untersuchen, diese Punkte durch die Durchführung einer meta-Analyse der einzelnen Teilnehmer-Daten (meta-Analyse), die japanischen Kohorten eingeschrieben in die Beweise für Herz-Kreislauf-Prävention von Beobachtungs-Kohorten in Japan (EPOCHE–JAPAN).,

Methoden

Studienpopulationen

Der Aufbau der EPOCHEN–JAPAN-Datenbank wurde zuvor beschrieben.15 Abbildung S1 in der Online-only Data Supplement zeigt Kohorte und Teilnehmerauswahl. Schließlich wurden 73 916 Teilnehmer aus 11 Kohorten (Ohsaki, Ohasama, Oyabe, YKKK, Suita, RERF Kohorte, Hisayama, JACC, NIPPON DATA 80, NIPPON DATA 90 und Osaka; Tabelle S1) in die vorliegenden Analysen einbezogen. Die details sind in der online-only-Daten zu ergänzen.,

Datenerfassung und Ergebnisse

BP wurde mit einem Quecksilber-Blutdruckmessgerät gemessen, wenn sich jeder Teilnehmer in sitzender Position befand, mit Ausnahme der Ohasama-Studie16, in der ein automatisiertes Gerät verwendet wurde. Serum-Gesamtcholesterinspiegel wurden enzymatisch in allen Kohorten gemessen, mit Ausnahme der NIPPON DATA80 Kohorte.17

Die zugrunde liegenden Todesursachen wurden nach der Neunten Internationalen Klassifikation der Krankheit (ICD-9) bis Ende 1994 und der zehnten Internationalen Klassifikation der Krankheit (ICD-10) ab Anfang 1995 kodiert.,

Die Angaben sind in der Nur-Online-Datenbeilage enthalten.

Statistische Analyse

Die Teilnehmer wurden nach ihren systolischen BP-Spiegeln (120, 120-139, 140-159 und ≥160 mm Hg) in 4 Kategorien eingeteilt und nach ihren Gesamtcholesterinspiegeln weiter in 4 Gruppen eingeteilt (<4.7, 4.7–5.1, 5.2–5.6, und ≥5,7 mmol/l). Multivariable adjusted hazard ratios für den Tod von Herzinfarkt, ischämischem Schlaganfall, intraparenchymal Blutung, oder die Gesamt-CVD in jeder systolischen BP-Gesamt-Cholesterin-Kategorie wurden geschätzt., Dann wurden kohortenschichtete Cox-proportionale Hazard-Modelle verwendet, die die Variabilität der Baseline-Gefahren zwischen Kohorten in Bezug auf die Gruppe mit systolischem BP <120 mm Hg mit Gesamtcholesterin <4,7 mmol/L berücksichtigten. Kovariaten, die im Modell enthalten waren, waren Geschlecht, Alter, Body-Mass-Index, ehemaliges Rauchen, aktuelles Rauchen, früheres Trinken und aktuelles Trinken., Die angepassten Gefahrenverhältnisse pro 1 SD Anstieg des systolischen BP oder Gesamtcholesterins nach Schichtung der Teilnehmer nach den Gesamtcholesterinkategorien bzw. den systolischen BP-Kategorien wurden ebenfalls berechnet. Die details sind in der online-only-Daten zu ergänzen.

Ergebnisse

Tabelle 1 zeigt die Basismerkmale gemäß der Kombination von 4 systolischen BP-Kategorien und 4 Gesamtcholesterinkategorien. Signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen wurden in allen Merkmalen beobachtet (P<0.0001).,

Während eines mittleren Follow-ups von 15,0 Jahren (Median , 15,0 ; Maximum: 24,0 Jahre) traten bei 3696 Teilnehmern Todesfälle durch CVD auf. Die gesamten CVD-Todesfälle waren auf KHK in 770 und Gesamtschlag in 1587 zurückzuführen (ischämischer Schlaganfall in 724 und intraparenchymale Blutung in 345). Tabelle 2 zeigt die Zahl der Todesfälle und die geschlechts – und altersbereinigten Sterberaten pro 1000 Personen-Jahr in jeder Gruppe. Abbildung (A) gibt die angepassten Gefahrenverhältnisse für Todesfälle durch KHK in jeder Gruppe an (die entsprechenden 95% – Konfidenzintervalle sind in Tabelle S2 dargestellt)., Unter den 16 Gruppen hatte die Gruppe mit systolischem BP ≥160 mm Hg und Gesamtcholesterin ≥5,7 mmol / L das größte Risiko für KHK-Tod (angepasstes Gefahrenverhältnis 4,39 ; P<0,0001 gegenüber Gruppe mit systolischem BP <120 mm Hg und Gesamtcholesterin <4,7 mmol/L; Abbildung )., In Bezug auf das Risiko für den Schlaganfalltod wurden schrittweise Beziehungen zwischen systolischem BP und dem Risiko für den Tod eines ischämischen Schlaganfalls und den Tod einer intraparenchymalen Blutung beobachtet, während das Gesamtcholesterin umgekehrt mit dem Risiko für den Tod einer intraparenchymalen Blutung assoziiert war (Abbildung und ). Das größte Risiko für den gesamten CVD-Tod wurde in der Gruppe mit systolischem BP ≥160 mm Hg und Gesamtcholesterin ≥5,7 mmol/l beobachtet (Abbildung ). Wenn alle Analysen mit diastolischem BP anstelle von systolischem BP wiederholt wurden, wurden ähnliche Ergebnisse erhalten (Tabelle S3).,

Abbildung. Angepasste Gefahrenverhältnisse für den Tod aufgrund von (A) koronarer Herzkrankheit (KHK), (B) ischämischem Schlaganfall, (C) intraparenchymaler Blutung und (D) totaler kardiovaskulärer Erkrankung (CVD) in jeder Gruppe gemäß den Niveaus des systolischen Blutdrucks (BP) und des Gesamtcholesterins wurden unter Verwendung kohortenschichteter Cox-Proportionalgefahrenmodelle berechnet. Alle Analysen wurden nach Kohorten geschichtet. Die Analysen umfassten 73 916 Japaner aus 11 Kohorten., Kovariaten waren Geschlecht, Alter, Body-Mass-Index, ehemaliges Rauchen, aktuelles Rauchen, früheres Trinken und aktuelles Trinken. *P<0.05, †P<0.0001 vs Gruppe mit systolischer BP <120 mm Hg mit Gesamt-Cholesterin <4.7 mmol/L.

pro 1 SD-Anstieg der systolischen BP (20,0 mm Hg) war signifikant assoziiert mit einem erhöhten Risiko für KHK-bedingten Tod (S.<0.0001; Tabelle 3)., Das angepasste Gefahrenverhältnis des systolischen BP für den Tod von KHK nahm allmählich mit einem Anstieg der Gesamtcholesterinkategorien zu (P für Wechselwirkung=0,04; Tabelle 3). In ähnlicher Weise war jeder 1 SD-Anstieg des Gesamtcholesterinspiegels (=1,0 mmol/l) signifikant mit dem Tod von KHK verbunden, und das angepasste Gefahrenverhältnis nahm mit einem Anstieg der systolischen BP-Kategorien zu (P für Wechselwirkung=0,0006; Tabelle 4)., Ein höherer systolischer BP war signifikant mit einem erhöhten Risiko für ischämischen Schlaganfalltod oder intraparenchymalen Bluttod verbunden, während Gesamtcholesterin umgekehrt mit intraparenchymalem Bluttod assoziiert war. Es gab keine signifikanten Wechselwirkungen zwischen systolischem BP und Gesamtcholesterinspiegel auf das Risiko für ischämischen Schlaganfall Tod oder intraparenchymalen Blutungen Tod (P für Interaktion ≥0,09; Tabellen 3 und 4)., Der Gesamtcholesterinspiegel war umgekehrt mit der gesamten CVD in der Gruppe mit systolischem BP <120 mm Hg assoziiert, sie waren jedoch positiv mit der gesamten CVD in der Gruppe mit systolischem BP ≥160 mm Hg assoziiert (P für Wechselwirkung=0,0006; Tabelle 4).

Ähnliche Ergebnisse wurden nach dem Ausschluss der ersten 3 Jahre erhalten (Tabelle S4)., Es gab keine signifikanten Wechselwirkungen zwischen dem Geschlecht (Männer/Frauen) sowie dem Alter (<65/≥65 Jahre) und den 16 Kategorien zum Risiko für KHK-Tod (Tabelle S5), ischämischer Schlaganfalltod (Tabelle S6) und intraparenchymaler Blutungstod (Tabelle S7; P für Interaktion ≥0, 06). Der Zusammenhang zwischen höherem systolischem BP und höherem Gesamtcholesterin und dem Risiko für den totalen CVD-Tod war bei Teilnehmern im Alter von <65 Jahren und Männern (P für Interaktion ≤0, 03; Tabelle S8) markiert, aber es war schwach bei Teilnehmern im Alter von ≥65 oder ≥75 Jahren und bei Frauen (Tabellen S8 und S9)., Es gab keine signifikanten Wechselwirkungen, wenn geschichtete Analysen gemäß der Verwendung von blutdrucksenkenden Mitteln unter Teilnehmern mit Informationen zu blutdrucksenkenden Behandlungen durchgeführt wurden (n=37 326; P für Wechselwirkungen ≥0, 09). Nach der Einbeziehung von 5407 Personen ohne CVD in der Vorgeschichte und ohne Daten zum Body-Mass-Index oder zum Raucher-oder Trinkstatus wurden ähnliche Ergebnisse beobachtet (Tabelle S10). Tabelle S11 zeigt die Ergebnisse bei der Einbeziehung von systolischem BP und Gesamtcholesterin in dasselbe Modell.,

In den Analysen der Tabellen 3 und 4 wurde die höchste Heterogenität bei der Analyse des Zusammenhangs zwischen Gesamtcholesterin und dem Risiko für den gesamten CVD-Tod beobachtet (I2=61,6; P=0,007), während die Heterogenität zwischen den Kohorten bei den meisten Analysen gering oder bescheiden war (0≤I2≤58,5%; P≥0,01).

Dies ist eine der größten epidemiologischen Studien mit langem Follow-up, die das Risiko für Subtypen des kardiovaskulären Todes nach BP und Gesamtcholesterinspiegel in einer asiatischen Bevölkerung zeigt.,

Der positive Zusammenhang zwischen BP und dem Risiko für KHK-Tod war bei Personen mit höheren Gesamtcholesterinspiegeln größer als bei Personen mit niedrigeren Spiegeln in der vorliegenden Studie. Der Zusammenhang zwischen Gesamtcholesterin und dem Risiko für KHK-Tod war in der Gruppe mit höherem systolischen BP klarer. Die vorherigen Studien an 19 189 Amerikanern im Alter von 40 bis 64 Jahren1 oder an 193 810 Franzosen im Alter von 18 bis 55 Jahren2 berichteten über ein höheres Risiko für die KHK-Mortalität bei Menschen mit höherem BP in Kombination mit höheren Gesamtcholesterinspiegeln., Die Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) zeigte auch den abgestuften Zusammenhang zwischen Gesamtcholesterin (ab 4, 65 mmol/l ) oder systolischem BP (ab 110 mm Hg) und dem Risiko für KHK-Tod.3 Obwohl ähnliche Tendenzen in der APCSC-Studie beobachtet wurden, berichteten sie, dass die Assoziation von systolischem BP mit dem Risiko für KHK-Tod bei Personen mit niedrigeren Cholesterinspiegeln im Gegensatz zu den vorliegenden Befunden steiler war.,4 Die Variation der Ergebnisse zwischen der APCSC-Studie und der vorliegenden Studie könnte teilweise durch die Unterschiede in der mittleren Follow-up-Dauer (6,7 versus 15,0 Jahre) oder ethnische Heterogenität (Bevölkerung aus asiatischen und australasischen Regionen gegenüber nur einer japanischen Bevölkerung) verursacht werden.4 Es wurde berichtet, dass sich die Auswirkungen von metabolischen Syndromfaktoren auf das CVD-Risiko zwischen der Bevölkerung in den Vereinigten Staaten und der Bevölkerung in Japan unterscheiden.18 Die vorliegenden Ergebnisse legen nahe, dass in der asiatischen Bevölkerung hohe BP-und hohe Gesamtcholesterinspiegel synergistisch interagieren können, um das Risiko eines KHK-Todes zu erhöhen., Dies kann teilweise die Antwort-auf-Verletzungen-Hypothese oder die Entzündungshypothese unterstützen, 20 das heißt, sowohl Gefäßverletzungen durch Bluthochdruck als auch Lipidablagerungen können für KHK notwendig sein.

Es gab keinen signifikanten synergistischen Effekt des systolischen BP – und Gesamtcholesterinspiegels auf das Risiko eines ischämischen Schlaganfalls. Ähnlich wie bei den Ergebnissen der vorherigen Studie wurde 21 kein signifikanter Zusammenhang zwischen Gesamtcholesterin und dem Risiko eines ischämischen Schlaganfalls beobachtet., Es wird jedoch angenommen, dass sich die Mechanismen,die mit dem Risiko für einen kardioembolischen Infarkt zusammenhängen,von denen für einen atherothrombotischen Infarkt unterscheiden, 12, 22 und kardioembolische Infarkte sind in Japan häufiger als in westlichen Populationen.12 Daher kann die gleiche Schlussfolgerung nicht für das Risiko eines atherothrombotischen Infarkttodes gelten.,

Ähnlich dem vorliegenden Befund wurde die inverse Assoziation zwischen Gesamtcholesterin und intraparenchymalem Bluttod auch durch frühere Studien in japanischen Bevölkerungen berichtet8–12 oder nicht-Japanen13,14 oder und durch eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse basierend auf 19 europäischen oder asiatischen Kohorten.23 Die Studie zur Schlaganfallprävention durch aggressive Senkung des Cholesterinspiegels (SPARCL) mit Schlaganfall als primärem Endpunkt zeigte, dass Blutungen bei Patienten, die mit Statinen behandelt wurden, häufiger auftraten, insbesondere bei Patienten mit Blutungen oder Bluthochdruck in der Vorgeschichte.,24 Es gibt mehrere Hypothesen für dieses Problem, 25, die in einer nationalen Herz -, Lungen-und Blutinstitutskonferenz aufgeworfen wurden.26 Erstens können niedrige Gesamtcholesterinspiegel Mangelernährung oder schlechten Allgemeinzustand widerspiegeln, der sich auf den Tod nach Beginn bezieht, nicht auf den Beginn an sich, da in epidemiologischen Studien mit Mortalität als Endpunkt ein klarer Zusammenhang zwischen niedrigem Cholesterinspiegel und Blutung beobachtet wird.9,13,14,27,28 Zweitens könnten einige verbleibende verwirrende Faktoren wie sozioökonomischer Status, Nährstoffbilanz oder übermäßiger Alkoholkonsum existieren., Diese Hypothesen legen nahe, dass ein niedriger Gesamtcholesterinspiegel selbst keine Blutung verursachen kann. Zur Untersuchung dieser Möglichkeiten sind weitere Studien erforderlich, die nichtnatale Ereignisse und verbleibende Störfaktoren berücksichtigen. Die dritte Hypothese ist, dass ein niedriger Gesamtcholesterinspiegel eine Angionekrose hervorrufen kann, insbesondere bei Koexistenz von Bluthochdruck. Dies wurde jedoch in der vorliegenden Studie nicht nachgewiesen, da keine signifikante Wechselwirkung zwischen BP und Gesamtcholesterin auf das Risiko für intraparenchymale Blutungen und den Tod bestand (Tabellen 3 und 4)., Dieses Ergebnis ähnelt früheren Ergebnissen der Ibaraki Prefectural Health Study.9

In Bezug auf das Risiko für die gesamte CVD war die kombinierte Wirkung von systolischem BP und Gesamtcholesterinspiegel bei Männern oder Teilnehmern im Alter von <65 Jahren in der vorliegenden Studie bemerkenswert (Tabellen S8 und S9). Ähnliche Tendenzen wurden von der APCSC und der französischen Studie berichtet.,2,4 Daher legen die vorliegenden Ergebnisse nahe, dass auch in asiatischen Populationen die Auswirkungen der gemeinsamen Wirkung von BP und Gesamtcholesterin auf das Risiko für die gesamte CVD bei Männern oder bei einer jüngeren Bevölkerung größer wären.

Die vorliegenden Ergebnisse sind im Rahmen ihrer möglichen Grenzen auszulegen. Erstens wurde die Anwendung einer cholesterinsenkenden Therapie, einschließlich Statinen, nicht berücksichtigt, da die Informationen zur cholesterinsenkenden Therapie nur bei 10 153 Teilnehmern (13,7%) verfügbar waren., Allerdings wurden Baseline-Umfragen in 11 Kohorten von EPOCH–JAPAN meist vor 1989 durchgeführt, als der Statinkonsum in Japan begann. Daher ist es weniger wahrscheinlich, dass die Verwendung von Statinen zu Studienbeginn die vorliegenden Ergebnisse beeinflusste. Zweitens wurden zu Beginn der Nachbeobachtungsperiode BP-und Gesamtcholesterinspiegel gemessen, und die Regressionsverdünnungsverzerrung wurde nicht berücksichtigt.29 Teilnehmer wären möglicherweise umklassifiziert worden, wenn sie während des Follow-up-Zeitraums untersucht worden wären. Drittens haben wir mehrere Kohorten ohne Daten zu CVD-Ergebnissen oder zur Geschichte der CVD ausgeschlossen., Darüber hinaus waren die Methoden der BP-Messung und-Bestimmung von Ereignissen zwischen den Kohorten nicht identisch. Dies wurde berücksichtigt, indem die Kohorte in den Cox proportional Hazard Modellen als Schichten betrachtet wurde.30 Die Wechselwirkungen zwischen BP und Gesamtcholesterin auf das Risiko für den Tod durch CVD oder seine Subtypen könnten jedoch teilweise durch die Heterogenität der Merkmale der Kohorten beeinflusst werden. Viertens umfasste die vorliegende Studie überwiegend eine asiatische Bevölkerung mittleren Alters und älteren Alters. Dies schränkt die Verallgemeinerbarkeit unserer Ergebnisse ein., Fünftens haben wir die Lipoprotein – und Triglyceridspiegel mit niedriger oder hoher Dichte nicht berücksichtigt. Diese Lipide haben unterschiedliche Auswirkungen auf die prothrombotische Tendenz, Atherosklerose oder CVD. Weitere Studien unter Berücksichtigung des detaillierten Lipidstatus sind erforderlich. Schließlich verfügte die EPOCH-JAPAN-Datenbank zum Zeitpunkt der Erstellung dieses Berichts nicht über Daten zu nicht tödlichen CVD-Ereignissen.

Menschen mit höheren BP – und höheren Gesamtcholesterinspiegeln hatten das größte Risiko für den Tod von KHK., Darüber hinaus gab es eine synergistische Wechselwirkung zwischen höheren BP-und höheren Gesamtcholesterinspiegeln für das Risiko eines KHK-Todes, jedoch nicht für einen Schlaganfall. Diese Ergebnisse legen nahe, dass ein schlechtes Lipidmanagement die negativen Auswirkungen eines hohen BP auf das KHK-Risiko erhöhen kann und umgekehrt in der asiatischen Bevölkerung.,iovaskuläre Erkrankungen und lebensbedingte Erkrankungen: H18-Junkankitou–Ippan-012; Umfassende Forschung zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen und lebensbedingten Erkrankungen: H19-Junkankitou-Ippan-012; Umfassende Forschung zu Herz-Kreislauf-und lebensstilbezogenen Erkrankungen: H20-Junkankitou-Ippan-013; Umfassende Forschung zu Herz-Kreislauf-und lebensstilbezogenen Erkrankungen: H23-Junkankitou-Ippan-005) und ein intramuraler Forschungsfonds (22-4-5) für Herz-Kreislauf-Erkrankungen der nationalen zerebralen und Herz-Kreislauf-Zentrum; und umfassende Forschung zu Herz-Kreislauf-und Lebensstilerkrankungen: H26-Junkankitou-Ippan-001.,

Angaben

Keine.

Fußnoten

*Eine Liste aller Beweise für Herz-Kreislauf-Prävention Von Beobachtungs-Kohorten in Japan (EPOCHE-JAPAN) Research Group der Teilnehmer ist im Anhang in der nur-online-Daten zu ergänzen.

Die reine Online-Datenergänzung ist mit diesem Artikel unter http://hyper.ahajournals.org/lookup/suppl/doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.04639/-/DC1verfügbar.

Korrespondenz zu Michihiro Satoh, Department of Pharmacy, Tohoku University Hospital, 1-1 Seiryo-cho, Aoba-ku, Sendai 980-8574, Japan. E-mail

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