pochodna Glitazonu

leki uczulające na insulinę o dominującym działaniu w obwodowych tkankach wrażliwych na insulinę

leki z grupy tiazolidynodionów (TZDs lub glitazony) wywołały wielki entuzjazm i kontrowersje od czasu zatwierdzenia pierwszego leku, troglitazonu, w 1997 roku. Rzadko śmiertelna hepatotoksyczność była związana z troglitazonem i została wycofana z rynku amerykańskiego w 2000 roku, głównie dlatego, że inne TZDs (pioglitazon i rozyglitazon) były uważane za bezpieczniejsze., Uważa się, że leki te działają poprzez wiązanie i modulację aktywności rodziny jądrowych czynników transkrypcyjnych określanych jako receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów (PPAR). Są one związane z powolną poprawą kontroli glikemii w ciągu tygodni do miesięcy, równolegle z poprawą wrażliwości na insulinę i obniżeniem poziomu FFA.

każdy z tych leków różni się w istotny sposób pod względem siły działania, farmakokinetyki, metabolizmu, właściwości wiązania i wykazanego działania lipidów., Jednocześnie wszystkie są skutecznymi środkami zmniejszającymi stężenie glukozy, które są na ogół dobrze tolerowane. Jedynymi istotnymi wczesnymi działaniami niepożądanymi są przyrost masy ciała i zatrzymanie płynów (i związane z tym tworzenie się obrzęków i hemodilucja). Nie ma istotnych dowodów na to, że te nowsze leki są związane z hepatotoksycznością, ale Zapis Bezpieczeństwa został ustanowiony u odpowiednich pacjentów. Przed rozpoczęciem leczenia TZD pacjenci powinni wykonać testy czynności wątroby., TZDs są przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątrobowokomórkową oraz u pacjentów z niewyjaśnioną aktywnością aminotransferazy alaninowej (alat) w surowicy powyżej 2,5-krotności górnej granicy normy.

pioglitazon i rozyglitazon są równie skutecznymi lekami zmniejszającymi stężenie glukozy o podobnym profilu działań niepożądanych. Zapewniają również równoważną poprawę markerów insulinooporności i stanu zapalnego. Różnią się one pod względem efektów lipidowych., W badaniu bezpośrednim z udziałem pacjentów z dyslipidemią pioglitazon zmniejszał stężenie trójglicerydów o około 20%, podczas gdy rozyglitazon zwiększał stężenie trójglicerydów średnio o 5%. Pioglitazon wiąże się z nieznacznie większą poprawą Liczby i wielkości cząstek HDL oraz poprawą wielkości i liczby cząstek LDL. Rozyglitazon był związany ze zwiększeniem liczby cząsteczek LDL i poprawą wielkości cząsteczek LDL.,Obietnica klasy tiazolidynodionów, aby odwrócić lub zapobiec negatywnym skojarzeniom sercowo-naczyniowym insulinooporności, równolegle z wykazanym efektem poprawy wrażliwości na insulinę, została zasugerowana przez szereg skojarzeń: zmniejszoną grubość śródbłonka szyjnego, normalizację czynności śródbłonka naczyniowego, poprawę dyslipidemii, obniżenie ciśnienia krwi oraz poprawę parametrów fibrynolitycznych i krzepnięcia., Proaktywne (prospektywne badanie kliniczne pioglitazonu w Makroangiopatiach) było randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem z udziałem 5238 pacjentów z T2DM i udokumentowaną makroangiopatią. Pacjenci byli randomizowani do grupy placebo lub do grupy otrzymującej pioglitazon w dawce 45 mg/dobę i w inny sposób leczeni zgodnie z wytycznymi dotyczącymi hiperglikemii i głównych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Podstawowym punktem końcowym był czas od randomizacji do szerokiego zbioru makroskopowych punktów końcowych., Pioglitazon był związany ze zmniejszeniem pierwotnego punktu końcowego o 10%, ale zmniejszenie to nie było statystycznie istotne. Jednak w przypadku głównego wtórnego punktu końcowego, czasu od randomizacji do jakiejkolwiek przyczyny śmiertelności, zawału mięśnia sercowego niefatalnego (z wyjątkiem cichego zawału mięśnia sercowego) i udaru mózgu, leczenie pioglitazonem wiązało się ze zmniejszeniem o 16%, co było statystycznie istotne marginalnie., Późniejsza analiza i omówienie tego technicznie negatywnego i nieco błędnego badania było szeroko zakrojone i potwierdza tezę, że leczenie pioglitazonem wiąże się ze zmniejszeniem liczby zdarzeń sercowo-naczyniowych, które w dużej mierze wynikają z poprawy glikemii, lipidów i ciśnienia krwi. Korzyści zostały częściowo złagodzone przez zwiększoną częstość występowania niewydolności serca, przyrost masy ciała i obrzęk.,Badanie RECORD (rozyglitazon oceniany pod kątem układu sercowo-naczyniowego w leczeniu skojarzonym lekami doustnymi w cukrzycy typu 2) było badaniem otwartym, w którym porównywano wpływ dodania rozyglitazonu w porównaniu z metforminą lub sulfonylomocznikiem do pacjentów, u których T2DM nie było wystarczająco kontrolowane za pomocą sulfonylomocznika lub metforminy. Nie było różnicy w hospitalizacji sercowo-naczyniowej lub śmierci.774 pojawiły się kontrowersje co do tego, że być może jest to związane z nadmiarem MI, a niektórzy domagają się jego wycofania z rynku.,775 chociaż nie ma żadnych ostatecznych danych na potwierdzenie tego twierdzenia, spowodowało to dramatyczne przesunięcia na rynku od stosowania rozyglitazonu.

drugim atrybutem glitazonów, który wzbudził wielki entuzjazm, jest poprawa dynamiki wydzielania insuliny u pacjentów z cukrzycą i IGT., Co ważniejsze, w badaniu ADOPT (a Diabetes Outcome Progression Trial) u pacjentów z wczesną cukrzycą wykazano mniejszy odsetek wtórnej niewydolności glikemicznej u pacjentów leczonych rozyglitazonem w porównaniu z metforminą, a w obu przypadkach wskaźnik niepowodzenia był mniejszy niż w przypadku gliburydu; korzyści te były skorelowane z wskaźnikami czynności komórek beta.Kilka badań wykazało niezwykłą skuteczność tiazolidynodionów w opóźnianiu lub zapobieganiu rozwojowi cukrzycy, o większej sile niż w przypadku innych leków przeciwhiperglikemicznych.,7767

Z drugiej strony, wiele działań niepożądanych tej klasy wzbudziło obawy; efekty te obejmują przyrost masy ciała, zatrzymanie płynów i zwiększone ryzyko złamań kości. Dokładne badania wskazują, że przyrost masy ciała jest wynikiem zarówno zatrzymania płynów, jak i podskórnej (ale nie trzewnej) akumulacji tłuszczu. W rzeczywistości następuje redukcja tłuszczu trzewnego, tłuszczu wątrobowego i tłuszczu wewnątrzkomórkowego., W związku z tym argumentowano, że przyrost masy ciała obserwowany z glitazonami może nie mieć tych samych negatywnych skutków metabolicznych, które są ogólnie przypisywane nadwadze i otyłości. Niemniej jednak przyrost masy ciała jest postrzegany negatywnie przez większość pacjentów i praktyków. Wszyscy pacjenci przepisane glitazones należy doradzić podwoić wysiłki stylu życia, aby zminimalizować przyrost masy ciała.

w odniesieniu do obrzęku, z odpowiednią ostrożnością, prawie nikt nie powinien musiał wycofać się z terapii w wyniku zatrzymania płynów., Pacjenci najbardziej narażeni na obrzęk to pacjenci leczeni insuliną i pacjenci z istniejącym obrzękiem. Dlatego największe ryzyko stanowią kobiety, pacjenci z nadwagą i pacjenci z dysfunkcją rozkurczową lub niewydolnością nerek. Rozsądne jest, aby nauczyć pacjentów z istniejącym obrzękiem, jak ocenić obrzęk wżerowy w domu i zasugerować, że mają nawyk sprawdzania nocnego., Jeśli zauważą wzór rosnącego obrzęku w domu, pacjenci mogą być poinstruowani, aby ograniczyć spożycie sodu, rozpocząć stosowanie diuretyku lub zwiększyć dawkę diuretyku o określoną ilość samodzielnie w razie potrzeby.

u pacjentów wcześniej obrzękniętych oraz u pacjentów leczonych insuliną, zaleca się rozpoczęcie leczenia od najmniejszej dostępnej dawki tiazolidynodionu. W ciągu 1 do 3 miesięcy, jeśli odpowiedź glikemiczna była niewystarczająca i nie rozwinął się znaczący obrzęk, należy rozważyć zwiększenie dawki tiazolidynodionu dalej, z kontynuacją oczekującej oceny w domu na obrzęk., Większość pacjentów z łagodnym obrzękiem reaguje na tiazydowe leki moczopędne lub spironolakton. U pacjentów z bardziej nasilonym obrzękiem czasami konieczne jest leczenie skojarzone z diuretykiem pętlowym o umiarkowanej dawce.Anegdotyczne doniesienia sugerują, że unikanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych i blokerów kanału wapniowego z dihydropirydyną może zmniejszyć częstość występowania obrzęków jako zdarzenia niepożądanego., W badaniach proaktywnych i rejestracyjnych stwierdzono, że ponad 2% pacjentów leczonych glitazonami w dużych dawkach wymagało hospitalizacji z powodu niewydolności serca. U niektórych pacjentów obrzęk jest oporny na leczenie moczopędne. Obrzęk ustępuje wraz ze zmniejszeniem dawki tiazolidynodionu u niektórych pacjentów, ale niektórzy wymagają odstawienia leku.

nowszym problemem dotyczącym bezpieczeństwa tiazolidynodionów jest zdrowie kości., W badaniach farmakoepidemiologicznych oraz w randomizowanych, kontrolowanych badaniach obserwowano występowanie nadmiernych złamań, głównie u starszych kobiet. Podczas gdy w tych badaniach wpływ miały głównie miejsca dystalne, małe randomizowane, kontrolowane badania wykazały również utratę gęstości kości w odcinku lędźwiowym kręgosłupa. Badania przedkliniczne sugerują, że aktywacja PPARy hamuje tworzenie kości przez przekierowanie komórek macierzystych z linii osteogennej do linii adipocytarnej., Brak jest danych dotyczących zapobiegania utracie kości związanej z tiazolidynodionem lub postępowania w tym przypadku, ale ostrożne postępowanie obejmowałoby co najmniej ocenę czynników ryzyka i odpowiednie badania przesiewowe w zakresie gęstości kości.Na koniec, w wyniku niespójnych badań przedklinicznych, klinicznych i obserwacyjnych stwierdzono, że pioglitazon powoduje raka pęcherza moczowego. W sierpniu 2014 roku ogłoszono 10-letnie badanie Kaiser Permanente Northern California sugerujące brak zwiększonego ryzyka.Jeśli pioglitazon jest związany z rakiem pęcherza moczowego, bezwzględne ryzyko dla pacjenta jest bardzo małe., Aktualne zalecenia dotyczące unikania jego stosowania u pacjentów z rakiem pęcherza moczowego w wywiadzie wydają się jednak rozsądne.

Dodaj komentarz

Twój adres email nie zostanie opublikowany. Pola, których wypełnienie jest wymagane, są oznaczone symbolem *