Glitazona derivado

insulina sensibilizantes Com acção predominante nos tecidos insulino-sensíveis Periféricos

a classe das tiazolidinedionas (TZDs ou glitazonas) gerou grande entusiasmo e controvérsia desde que o primeiro agente, troglitazona, foi aprovado em 1997. A hepatotoxicidade fatal foi associada a troglitazona e foi retirada do mercado DOS EUA em 2000, principalmente porque se pensava que os outros TZDs (pioglitazona e rosiglitazona) eram mais seguros., Acredita-se que estes agentes funcionam através da ligação e modulação da atividade de uma família de fatores de transcrição nuclear denominados receptores ativados pelo proliferador de peroxissomas (PPARs). Estão associados a uma melhoria lenta do controlo glicémico durante semanas a meses, paralelamente a uma melhoria da sensibilidade à insulina e a uma redução dos níveis de AFF.cada um destes agentes varia de forma importante no que diz respeito à potência, farmacocinética, metabolismo, características de ligação e efeitos lipídicos demonstrados., Ao mesmo tempo, todos são agentes hipoglicemiantes eficazes que são geralmente bem tolerados. Os únicos efeitos adversos significativos são o aumento de peso e retenção de fluidos (e a formação associada de edema e hemodiluição). Não há evidência substancial de que estes novos agentes estejam associados a hepatotoxicidade, mas foi estabelecido um registo de segurança em doentes apropriados. Os doentes devem fazer testes da função hepática antes de iniciar a terapêutica com TZD., TZDs estão contra-indicados em doentes com doença hepatocelular activa e em doentes com níveis séricos inexplicados de alanina aminotransferase (ALT) superiores a 2, 5 vezes o limite superior normal.

pioglitazona e rosiglitazona são agentes igualmente eficazes de redução da glucose com perfis de efeitos adversos semelhantes. Eles também fornecem melhorias equivalentes nos marcadores de resistência à insulina e inflamação. Eles diferem no que diz respeito aos efeitos lipídicos., Num estudo head-to-head entre doentes dislipidémicos, a pioglitazona reduziu os triglicéridos em aproximadamente 20%, enquanto que a rosiglitazona aumentou os triglicéridos em média 5%. A pioglitazona está associada a uma melhoria ligeiramente superior no número e tamanho de partículas HDL e a uma melhoria na dimensão e número de partículas LDL. A rosiglitazona foi associada a um aumento do número de partículas LDL e melhorou o tamanho das partículas LDL.,772

A promessa do thiazolidinedione classe para reverter ou evitar o negativo cardiovascular associações de resistência à insulina, em paralelo com a sua demonstrado efeito de melhorar a sensibilidade à insulina, foi sugerido por uma série de associações: a redução de carótida íntima medial espessura, a normalização do endotélio vascular função, melhorias na dislipidemia, baixar a pressão arterial, e melhor fibrinolítico e parâmetros de coagulação., O estudo PROactive (ensaio clínico prospectivo com pioglitazona em acontecimentos macrovasculares) foi um ensaio aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo em 5238 doentes com T2DM e doença macrovascular documentada. Os indivíduos foram randomizados para placebo ou para 45 mg/dia de pioglitazona e de outro modo tratados de acordo com as normas orientadoras para hiperglicémia e factores de risco cardiovascular principais. O ponto final primário foi o tempo desde a aleatorização a um amplo conjunto de Pontos finais macrovasculares., A pioglitazona foi associada a uma redução de 10% no ponto final primário, mas a redução não foi estatisticamente significativa. No entanto, para o principal ponto final secundário, o tempo desde a aleatorização a qualquer causa da taxa de mortalidade, em não fatal (excluindo em silencioso) e acidente vascular cerebral, a terapêutica com pioglitazona foi associada a uma redução de 16%, a qual foi estatisticamente significativa., A análise e discussão subsequentes deste ensaio, tecnicamente negativo e com algumas falhas, tem sido extensa e sustenta a noção de que a terapêutica com pioglitazona está associada a reduções em acontecimentos cardiovasculares que são em grande parte responsáveis por melhorias na glicemia, lípidos e pressão arterial. Os benefícios foram em parte mitigados por um aumento da incidência de insuficiência cardíaca, aumento de peso e edema.,773

O REGISTRO de avaliação (rosiglitazona avaliado para o sistema circulatório resultados no agente oral terapia de combinação para o diabetes tipo 2) foi um estudo aberto, que comparou o efeito da adição de rosiglitazone versus ou metformina ou sulfoniluréia pacientes que tinham diabetes mellitus tipo 2 inadequadamente controlados com sulfoniluréia ou metformina. Não houve diferença nas hospitalizações cardiovasculares ou morte.774 tem havido uma controvérsia sobre a possibilidade de a rosiglitazona estar associada a um excesso de em, Tendo alguns apelado à sua retirada do mercado.,Apesar de não existirem dados definitivos que provem esta alegação, esta resultou em mudanças dramáticas no mercado, afastando-se do uso da rosiglitazona.

um segundo atributo das glitazonas que tem gerado grande entusiasmo é uma melhoria na dinâmica secretória de insulina em indivíduos com diabetes e IGT., Mais importante ainda, a ADOPTAR (em Diabetes Resultado Progressão de Avaliação) avaliação de pacientes com início de diabetes demonstrou uma menor taxa de secundário glicêmico falha em pacientes tratados com rosiglitazona, em comparação com a metformina, e ambos mostraram uma menor taxa de falha de glyburide; estes benefícios foram correlacionados com os índices de beta-função celular.Vários ensaios demonstraram a notável eficácia das tiazolidinedionas para atrasar ou prevenir o desenvolvimento da diabetes, com uma magnitude superior à notificada para outros agentes antihiperglicémicos.,7.767

As glitazonas têm o melhor historial no que respeita ao abrandamento da natureza progressiva da deterioração das células beta, o que pode ter implicações importantes para o prognóstico a longo prazo. Por outro lado, múltiplos efeitos adversos da classe suscitaram preocupações; estes efeitos incluem aumento de peso, retenção de líquidos e aumento do risco de fracturas ósseas. Estudos cuidadosos indicam que o aumento de peso resulta tanto da retenção de fluidos como da acumulação de gordura subcutânea (mas não visceral). Existe, de facto, uma redução na gordura visceral, na gordura hepática e na gordura intramiocelular., Portanto, tem sido argumentado que o ganho de peso observado com glitazonas pode não ter as mesmas consequências metabólicas negativas que são geralmente atribuídas ao excesso de peso e obesidade. No entanto, o ganho de peso é visto negativamente pela maioria dos pacientes e praticantes. Todos os pacientes prescritos glitazones devem ser aconselhados a redobrar esforços no estilo de vida para minimizar o ganho de peso.no que diz respeito ao edema, com precaução apropriada, quase ninguém deve interromper a terapêutica devido à retenção de líquidos., Os doentes com maior probabilidade de apresentarem edema são os tratados com insulina e os doentes com edema pré-existente. Assim, as mulheres, os doentes com excesso de peso e os doentes com disfunção diastólica ou insuficiência renal apresentam maior risco. É prudente ensinar os pacientes com edema pré-existente a avaliar o edema pré-menstrual em casa e sugerir que eles têm o hábito de verificar todas as noites., Se eles notarem um padrão de aumento do edema em casa, os pacientes podem ser instruídos a restringir a ingestão de sódio, para iniciar um diurético, ou para aumentar a sua dose diurética por alguma quantidade especificada por si só, conforme necessário.é prudente iniciar a terapêutica com a dose mais baixa disponível de tiazolidinediona. Em 1 a 3 meses, se a resposta glicémica não tiver sido adequada e não se tiver desenvolvido edema significativo, considere aumentar ainda mais a dose de tiazolidinediona, com a continuação da avaliação inicial expectante do edema., A maioria dos doentes com edema ligeiro respondem a um diurético tiazídico ou espironolactona. Em doentes com edema mais extenso, é por vezes necessária terapêutica de associação com um diurético de ciclo diurético moderado.Notificações anedóticas sugerem que evitar agentes anti-inflamatórios não esteróides e bloqueadores dos canais de cálcio dihidropiridinas podem reduzir a frequência de edema como um acontecimento adverso., Foi notificada retenção de líquidos até ao ponto de insuficiência cardíaca congestiva e anasarca; nos estudos pró-activos e de Registo, um excesso de aproximadamente 2% dos doentes tratados com glitazonas em doses elevadas requereu hospitalização por insuficiência cardíaca. Em alguns doentes, o edema é refractário à terapêutica diurética. O Edema resolve-se com a redução da dose de tiazolidinediona em alguns doentes, mas alguns requerem interrupção do tratamento.uma preocupação de segurança mais recente no que respeita às tiazolidinedionas é a saúde óssea., Em estudos farmacoepidemiológicos e em ensaios aleatorizados e controlados, foram notificadas fracturas excessivas, principalmente em mulheres mais velhas. Enquanto os locais distais foram principalmente afectados nestes estudos, pequenos ensaios aleatórios e controlados identificaram perda de densidade óssea também na coluna lombar. Os estudos pré-clínicos sugerem que a activação do PPARy inibe a formação óssea desviando as células estaminais da linhagem osteogénica para a linhagem adipocítica., Não estão disponíveis dados relativos à prevenção ou gestão da perda óssea relacionada com as tiazolidinedionas, mas as medidas prudentes incluiriam, no mínimo, uma avaliação dos factores de risco e um rastreio adequado da densidade óssea.778

finalmente, a pioglitazona foi implicada como causadora de cancro da bexiga em resultado de estudos pré-clínicos, clínicos e observacionais inconsistentes. Em agosto de 2014, um estudo de 10 anos do Kaiser Permanente Norte da Califórnia foi anunciado sugerindo que não havia aumento de risco.Se a pioglitazona estiver associada a cancro da bexiga, o risco absoluto para um indivíduo é muito pequeno., As recomendações atuais para evitar o seu uso em pacientes com história de câncer de bexiga, no entanto, parecem prudentes.

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